看不懂最新研究？别急，先搞清楚MET的基本概念

最近常常能在患友群中看到有关MET突变、MET扩增的讨论，但也不免有一些朋友遇到困惑：那么MET到底是什么？跟癌症有怎样的关系？如何检测MET突变？不如让本篇文章带您来系统地了解一下。

一、MET是什么

MET基因：

MET首先是间质表皮转化因子，即c-MET(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor)基因的缩写。

c-MET基因位于7号染色体长臂（7q21-31）上，包含21个外显子。MET基因除了编码MET蛋白，还参与细胞周期的调节。

MET蛋白：

c-MET基因编码的c-MET蛋白，存在细胞表面，属于受体酪氨酸激酶（RPTKs）的一种。受体酪氨酸激酶顾名思义，既能作为生长因子的受体被激活；也能作为酶，促进靶蛋白磷酸化。

RPTKs是靶向治疗的热门靶点，我们熟悉的EGFR、Her-2、VEGFR等靶点都属于受体酪氨酸激酶。

MET信号通路：

正常情况下，MET信号通路与胚胎发育，组织再生等生命活动相关。

肝细胞生长因子（HGF）作为专属配体与MET蛋白结合，MET蛋白再激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT320-29等下游通路，最终可能导致细胞过度增殖，诱导肿瘤的发生、侵袭、迁移。

在多种实体瘤中都可能发生MET通路异常，如肺癌、肝癌、胃肠道癌、乳腺癌、前列腺癌等。

通常我们所说的MET变异，其实是所有MET信号通路与肿瘤相关的变异的统称。

二、MET的致癌机制

MET变异致癌，可能是MET“负全责”：即MET作为原发因素，独立驱动肿瘤产生或是致癌的主要因素；

或者是MET继发性驱动，在肿瘤进展过程中变异，只负次要责任。比如EGFR-TKI耐药后出现的MET基因突变，致癌的主力还是EGFR基因，但通过抑制MET基因能获得收益。

非小细胞肺癌中MET的致癌机制

（图片来源：MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer:Mechanism of MET Dysregulation and AgentsTargeting the HGF/c-Met Axis）

MET基因扩增

（1）原发性MET扩增

在非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、肾乳头状癌等多种实体瘤中有检出，而高度扩增、MET驱动依赖性强的肿瘤，比合并驱动（多种致癌基因共同驱动）、中低度扩增的预后更差。

（2）继发性MET扩增

最为大家熟知的是在非小细胞肺癌EGFR、ALK抑制剂的耐药机制中，继发性MET扩增扮演的重要角色。

当EGFR抑制剂（如一代药吉非替尼）抑制了PI3K通路时，狡猾的癌细胞发现EGFR的老路不通，便会想尽办法开拓老路旁边的小路，即激活与EGFR同为RPTKs的MET通路，从而引发了MET继发性扩增。

原抑制剂并不能阻止MET信号通路为肿瘤大开方便之门，因此我们会发现抑制剂抑癌能力下降，这就是旁路激活耐药途径。

MET基因突变（主要为Exon14突变）

在肺肉瘤样癌中出现最多，在非小细胞肺癌中也有3~4%的患者出现。

当14号外显子突变，MET受体将无法启动降解程序，MET信号通路持续激活，打开的闸门合不上，源源不断地刺激下游细胞，诱导细胞恶性化。

14突变与MET扩增常被检测到同时存在。

MET基因重排/融合

较为罕见，有MET与TPR、PTPRZI1、KIF5B等基因融合的现象被检测到。MET15号外显子易出现融合，使MET蛋白不需要HGF配体参与也能激活。

对非小细胞肺癌来说，MET重排可能是肿瘤驱动的主谋，也可能是靶向药耐药的帮凶。

MET蛋白过表达

检出比例高，但对目前的MET抑制剂不敏感。

MET蛋白过表达可能在MET基因未发生突变的情况下被肿瘤细胞诱导激活，也有可能是MET基因14突变、MET扩增或其他未知突变引起，成因较为复杂，受益低。

HGF过量分泌

检出比例高，对MET抑制剂的治疗效果有影响，但通常不属于致癌主要因素。

HGF作为MET蛋白的“钥匙”（配体），过量分泌时直接导致MET过表达并间接影响MET通路。

MET激酶结构域突变

（1）原发性激酶结构域突变   

在I型肾乳头状癌、头颈部肿瘤、肝细胞癌中常见。MET激酶功能因结构突变而增强，同样可能诱导细胞表型改变、恶性细胞生成。

（2）继发性激酶结构域突变     

参与MET抑制剂（如克唑替尼）的耐药机制。

三、非小细胞肺癌中MET的检测

对于NSCLC患者来说，MET通路异常中的MET 14突变、MET扩增、MET蛋白过表达是最为重要的三种突变，是目前靶向可成药的靶点，具有临床意义。

MET基因14外显子的检测

突变常用的有PCR检测（聚合酶链式反应）和NGS（二代基因测序技术），对于MET突变来说，NGS效率更高。

由于MET突变的患者常伴有MET过表达，因此也可以先通过免疫组化初步筛查。

NGS通过DNA探针和RNA探针的检测范围有所不同。

众所周知，DNA是最基本的遗传物质，遗传信息由DNA传达给RNA，RNA再根据这些信息编码蛋白质。

简单来说，DNA就像一张“图纸”，“工头”RNA看着这张图纸搭起了一座名为蛋白质的“建筑”。无论是图纸出错、还是搭的时候看错，做出来的建筑都会有错误。有些小错误无伤大雅，有些却让建筑摇摇欲坠，甚至演变成名为癌症的安全隐患。

外显子就是DNA这张图纸上的重要信息，如果外显子没写对一个尺寸，光看信息繁杂的DNA“图纸”不容易发现，而只读关键信息的RNA找到错误的概率更大。

因此，DNA测序检测不到的MET突变，用RNA检测可能更容易发现。

MET基因扩增的检测

FISH（免疫荧光原位杂交技术）检测可能更有临床意义。

需要注意MET基因扩增与MET基因拷贝数增加并不是等价的。

MET拷贝数增加包含两种形式的增加，染色体重复和局部扩增，局部扩增才是我们概念中的 “MET扩增”，与EGFR耐药机制关系紧密。

FISH、PCR、NGS其实都可以检测MET扩增，但NGS技术无论是检测组织样本还是液体活检ctDNA（体液中的循环DNA，采样更方便），精准度都可能随着样本质量而上下波动，有时难以做出准确判断。

综合来看，FISH的结果被认为更可靠，且能够通过MET/CEP7的比值分辨拷贝数扩增还是局部扩增。

MET蛋白过表达的检测

IHC（免疫组织化学）检测，通过手术或活检获得的组织样本。

过表达的检测相对容易，但由前文提到的机制可以了解到，检测出MET蛋白过表达也可能是存在其他位点变异的提示。

四、结语

MET药物是最近讨论的热点，希望本文能够帮助大家更好地理解MET基因、蛋白、通路机制。

MET与肿瘤的形成、耐药之间的关系相当复杂，许多问题还没有答案，比如扩增的倍数何时用药的问题，现在的答案并不统一。

不过随着检测技术的提高以及越来越多的靶向药物（如克唑替尼、卡马替尼、沃利替尼、谷美替尼等）相继出现在大家视野内，许多患者曾经不明确的肿瘤现象已经能被MET解释。

我们将和大家一起关注MET靶点的进展，共同期待它带来的希望。