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一线靶向药联用的最新研究进展

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58277 1 小曲 发表于 2021-8-23 18:07:07 |

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基础概念

6 l8 \0 K# `! s* ~  A
  • 非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80%
  • EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼);
  • VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等;
  • 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者;
  • PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。
  • OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。
    0 ^9 T3 }8 T) V6 S& M. N' `3 T, i

    , H% G/ K: E2 ]) H, M$ f; }

- {" V) m3 A6 b: E7 j
前言
: N3 F6 C% f, {
靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。# z" d* ]: r( B0 V0 C
3 p) e" ?* g+ B3 M
对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。
3 `" C5 R8 ^- Q! Y+ W' ^. n6 P/ y
但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。
5 X* x% F; [7 l8 h- ?4 ^
理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。
% F1 ^9 {9 N  G+ j2 ]
这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。

, U8 j4 J1 h. w7 [
以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。
, K9 ^( R8 U) Z/ T5 B7 O$ x) d+ ^2 s
贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案?
3 \2 u7 T3 g2 x% m, ?
贝伐+特罗凯的过往临床(晚期或转移性患者)
4 m1 ^7 g$ f. y$ D

①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;' R/ a* F- {; T% Y8 p) G


* M. _5 `' u) ]; ]  {6 `9 K

②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利;

; a: V5 p$ Z/ g6 J

③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善;

. |: l% t+ L! @) {0 m; F

④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;


- ^7 p4 j7 H7 r

⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。

8 e# m* @3 Q; ^' l: b6 ^) q
吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究
0 G1 j1 _% i1 w7 k- }" K
2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。
$ I. f& J$ m+ Y# z7 J
中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。0 ?( a( y% n: D1 ^6 Y
1.jpg

! t+ F- W6 y9 D4 g9 `  R1 |# o* j) C. d( _
01无进展生存PFS分析
# A8 L- V" j# f* E8 g
2.jpg

/ z0 D; K* q; c
整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯

; ~& i4 F0 B2 c/ U& G0 i
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7 |) }, b% k; U% K  Q3 \
PFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R

2 b. P9 d4 y) o" d% u: {
试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。
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0 a" A2 ]5 c$ T) U7 z6 [
8 a0 b+ U, F' W) D( C, e
与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。

) c4 o7 G* v& [1 n% Z6 n- z. _
列表如下:
5.jpg
; B! K# L6 n; T+ N

! |; J% }4 m' {% z/ d
02总生存时间OS分析
% P4 c& b6 y6 \
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; ]5 b4 z0 j  q' }) O. \4 @2 \( Y5 H4 [
exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。
4 }7 C, N2 j. _; ~! V5 ^$ v
% ?+ p/ Z, Q$ A4 j& E$ M. ~
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9 ~3 \9 E5 l( n: d: I5 ]
2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。

/ \* e* W. s2 c& y+ u8 ?
8.png
# n3 z# z) g. s! j
图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。

, L1 Q$ C, d6 r/ e
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$ }" F) @4 L; w- M# J
  `, L7 X( C$ L& |% f  Y5 m
03相似的耐药模式

* q: i- W& U3 b6 i' K
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* i3 p  r" o8 B$ W+ z# ]
, V- o$ C" s( V; P- ]8 T
联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。

! R, S) ?) z, n5 }( [$ A
04耐药情况和后续的治疗机会

8 {1 L3 m1 x) c" B4 I8 c" o
两组人群的基线突变情况相似。
( E% I2 x" R. s
对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。
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$ t1 Z8 @) ?) e7 K% p
" f# `* \0 E: g. K' ]1 K
与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。

) |' G8 n% n1 W, L8 |6 x  Q
NCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。

0 T! q9 x. {9 }- ~0 d
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。
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" ^: V* ?& o' O9 k7 }- ^

4 Q. y+ T; N7 m) P6 C$ `
05生活质量QoL
+ K6 d/ B' ]8 C  G1 y8 {' C
与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。
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* ?. W" @/ f2 }+ r. @' m& x6 Z( t* R' ]( b8 u
ARTEMIS-CTONG1509的临床提示
4 ]/ H8 D) T+ H2 r* \
01一线贝伐+特罗凯有更好的无进展期PFS

' q. n+ ]9 g5 ]" }, P0 ]# ~5 k2 z/ n" s  |
特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。
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* t, b5 ~* P( ]* G7 e$ |

$ Q, W- G( x3 q9 C# _
02不同突变类型,可能有不同的治疗策略

5 u; W3 w2 Z* E
普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显);

- Z! C/ n  ?- j% k
也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得:
4 K" L3 N3 t& H3 m6 ]! r

个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同;


1 c% k: ]. ^1 }! L* w% k+ N

②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。

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* ]1 R, ^* u; ]5 W- e' v9 `8 M
0 [" b; j6 W/ F" u
03相同的耐药模式,可能不同的耐药机制
: P4 y! t9 ]1 n# i& {

①相同的耐药模式


$ C( k) R$ w) e* Z- h1 u$ c

EGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;


3 r* k5 v, y( k& e% C

②可能不同的获得性耐药机制

$ A6 z8 F& w/ s0 L

联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。! Y% d  j) y- ?" `: A" H

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7 y0 R- ?% ~" r, F7 ~3 A$ T! r. T

' v9 [9 T/ `8 y+ c# ?9 F5 y. g
04特罗凯+贝伐的生存期OS没有优势

8 k8 q$ |: c) X% |" W* M
2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。
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5 Y" e* p4 w# l* w$ i
( W1 O4 ]+ [4 m9 q9 w4 r9 w
接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。
4 y. @; i3 T3 E) d' y4 r) @
05特罗凯+贝伐有利脑转移患者

8 x2 T2 r% g8 F
2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。
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! I- t! ^9 r6 v+ q( C9 _
本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。

* U( [6 b% w8 y: [1 A
其他提示7 n9 L# [& x* S' N3 K

9 C1 \7 o# {2 Z- P8 s- Z2 a
01主要的获得性耐药机制

4 o8 Q  w/ {! G. U8 }
不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。

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02应该注意联合用药的毒性反应
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虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。
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  M  d, j7 x6 u- E
6 E/ d. f5 Y: t) K4 Z0 Z" G
03贝伐单抗的使用剂量

- f( B- z& h' P0 L5 A  Y/ m1 Y8 I6 g
临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中:
3 |- B, B& C3 p3 s9 R7 x9 W

①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢?


( E" E, K# Q8 G  t+ p

欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量;


7 [/ ?6 U- R, C1 y

③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢?

1 u0 n2 `1 F' T7 p  U. K/ B# Y
04一线9291在亚洲人群中的优势较少

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针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。

. b' g6 @9 s7 B' f2 t% G7 ~* s$ U- z
说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。

, k2 Q3 b5 k  `* c6 |. N
05看到和看不到的
! {9 X/ O& H+ T$ E+ C
很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。

# R8 s2 G# [! F5 G. l$ A/ f
结论
5 [3 z& x& z0 W4 D
; Z$ n6 V: j% Y3 I& v, m
一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。
" U" F# I$ |: j  P4 B

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1条精彩回复,最后回复于 2022-5-3 14:03

阳光~  博士导师 发表于 2021-8-23 22:56:03 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东
学习啦,以前这点一直迷茫,总觉得即使获益几个月,但是病人和家庭整体承担的压力也很大,经常性折腾去医院多换几个月到底值不值

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