对话专家：黑色素瘤靶向治疗新高度

文·王川

近年来，随着人们对细胞信号传导研究以及新型靶向药物研发的进一步深入，为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。基础研究证实，黑色素瘤细胞存在BRAF基因突变可作为肿瘤发生、发展的重要驱动因素。随着特异性BRAF抑制剂的出现，使BRAF V600突变患者的生存获得了极大地改善，标志着黑色素瘤治疗已进入一个全新时代。与癌共舞论坛荣幸邀请到天津医科大学肿瘤医院刘亮教授来为我们分享黑色素瘤患者是如何从靶向治疗中获益的。

专家介绍

刘亮  教授

天津医科大学肿瘤医院

• 生物治疗科，副主任医师，副教授，硕士生导师
• 北京协和医学院、清华大学，博士学位
• 天津医科大学，博士后
• 美国City of Hope医学癌症中心，博士后
• 国家自然科学基金评审专家
• 中国抗癌协会委员
• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
• 中国医药生物技术协会临床应用专业委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
• 天津医科大学肿瘤医院中青年创新领军人才
• 主持国家自然科学基金面上项目多项、国家科技支撑计划项目及重大慢性非传染性疾病防控研究项目骨干成员各1项
• 以第一作者发表Nature Cell Biology、Clinical Cancer Research、Cancer Research等SCI论文8篇
  
  

专家访谈

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随着分子生物学和基因组学的最新进展,各种针对黑色素瘤的分子靶向治疗药物不断被研发出来。能否请您谈一谈导致黑色素瘤发生的各种靶点？它们对黑色素瘤诊断具有怎样的意义？

人们对黑色素瘤发生机制的不断探索，以及精准医学理念在临床治疗领域的普及，分子靶向治疗已成为黑色素瘤治疗的首选。黑色素瘤细胞中最常见的激活基因突变是BRAF、NRAS和KIT突变。这些突变导致细胞信号通路紊乱，导致肿瘤不受抑制增殖。现在我们已经更好地理解了良性黑色素细胞发展为恶性疾病有关的细胞信号通路，而这些途径可能是确定新的治疗的关键，并为对抗这类严重疾病提供更多的治疗选择。

在这些通路中，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是一种负责细胞内信号转导的通路, 在黑色素瘤发生中扮演着关键作用。MAPK通路的紊乱最常见的原因是编码BRAF蛋白的BRAF致癌基因600密码子的单核苷酸置换。这种突变导致不受RTK约束的RAS激活失控，从而引起MEK和ERK的组成性激活，导致细胞增殖不受抑制。NRAS扩增和突变导致MAPK通路和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的组成性激活。

临床中，这些靶点的发现有助于更有针对性的对患者选择治疗方案，这也是基因检测的重要意义。它帮助医生明确黑色素瘤患者是否可以从BRAF抑制剂中获益，无论晚期或者辅助治疗，可以帮助医生明确患者最有可能对哪种药物有效。

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十年前的电影《非诚勿扰2》里面黑色素瘤还是被认为是无法治疗的一个癌种，目前黑色素瘤的治疗是处于什么样的情况？

恶性黑色素瘤早期在没有其他器官转移的情况下，治疗方式以手术为主。经过近几十年的变化，黑色素瘤即使不能手术治疗，患者也可以选择其他治疗方式，包括干扰素治疗，化疗、免疫治疗与靶向治疗等等。

其中，靶向治疗在恶性黑素瘤中的应用取得了显著的进展，这源于治疗靶点通过基因检测的发现密切相关。2020版CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南在“诊断”部分以Ⅰ级专家推荐强调了基因检测的重要性，建议黑色素瘤患者治疗前进行基因检测进而发现可治疗的靶点，这些常见靶点包括BRAF、CKIT和NRAS等。

2020版CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南病理诊断原则部分

中国黑色素瘤发病率约在1.4/10万，每年新发患者数约为2万人[1]，其中25%左右的中国黑色素瘤患者是由于BRAF V600基因突变导致的。对于恶性黑色素瘤晚期患者，如果患者的基因检测结果为BRAF V600突变，目前即有比较多且临床证实有效的治疗选择。因此，尽早进行基因检测对明确肿瘤分子分型、预测预后、精准选择靶向药物、个体化制订治疗策略进而改善预后具有重要价值。

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黑色素瘤双靶治疗已于2019年12月在中国上市，并于一年后晚期以及辅助双适应症进入国家医保。请问双靶治疗有什么特别的地方？

曾经黑色素瘤患者的治疗以及预后较差，一直是临床棘手问题，BRAF+MEK靶向联合治疗方案的出现为他们带来了新的希望。达拉非尼[2]是一种BRAF抑制剂。BRAF信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一，其中信号蛋白的过度表达或突变可导致肿瘤的发生和发展。然而，BRAF激酶家族ARAF、BRAF和CRAF中，BRAF的突变率最高。BRAF基因突变导致BRAF激酶激活，从而刺激黑色素瘤细胞生长。曲美替尼[3]是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，可促进细胞增殖。BRAF V600突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。

2015年一篇发表于《新英格兰医学》杂志的研究报告，针对有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者，与维莫非尼单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗能显著提高初治的BRAF V600E突变或V600K突变的转移性黑色素瘤患者的总生存，同时安全性较好 [4]。

根据国际大型III期临床研究COMBI-d和COMBI-v的研究结论，对于初治、BRAF V600E/K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者，使用D+T的双靶方案，中位PFS可达11.1月，中位OS更是达到了25.9月[5]。

另外一项针对东亚患者展开的NCT02083354研究结果显示，使用了D+T双靶方案的患者中位PFS为9.33个月，中位OS为21.1个月，客观缓解率（ORR）为71.7%。其中，如果是使用D+T作为一线治疗的患者则可获得更好的收益，中位PFS、OS可达11.2月和24月，客观缓解率可达86.7%[6]。这一组合的出现无疑让黑色素瘤的治疗有了更加广阔的天地，为黑色素瘤患者带来了巨大的希望。

ITT人群PFS及OS K-M曲线

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黑色素瘤患者在接受靶向治疗过程中，为了获得更好的疗效与生活质量，有什么建议?

分子靶向治疗药物选择性作用于肿瘤相关分子靶点，通常具有好的疗效，以及可管理的毒副作用。随着靶向治疗药物在临床的广泛应用以及患者对治疗期间生活质量要求的不断提高，这类药物在疗效之外，一些特异性不良反应越来越被重视。患者在用药期间可能会有发热、肌肉酸痛、甚至恶心呕吐、皮肤过敏等症状，这个时候先不要紧张，不要急于停药，及时与医生沟通。

靶向药物的副反应大多数为1-2级，可以耐受。大多为可逆性，暂停药物或药物剂量调整后自行缓解。多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理。仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理。

双靶治疗方案的出现改变BRAF突变黑色素瘤治疗策略和预后的重要选择, 且目前已在国内获批上市并且进入国家医保，增加了中国黑色素瘤临床医生在该领域临床实践中的选择，是医学发展的产物，更是患者的福音。

参考文献：

[1] Eur J Cancer. 2012,48(1):94-100.

[2] 达拉非尼药品说明书

[2] 曲美替尼药品说明书

[3] Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372:320–330. PubMed PMID: 25399552.

[4]N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.

[5] Eur J Cancer. 2020 Jun 10; 135: 31-38.

声明：

本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。