抗菌肽也可应用于抗肿瘤治疗了！真的吗？

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目前的抗肿瘤治疗有手术治疗、化学治疗及放射治疗等等。化学疗法在延长肿瘤患者生存时间方面仍起着至关重要的作用。肿瘤细胞是一类快速分裂增殖的细胞，其生长过程并不受正常生长过程调控；化学治疗的主要目的是干扰这类非正常细胞的分裂过程。其中，抗菌肽作为一种可从自然中提取并用于对抗肿瘤细胞的潜在候选药物，引起了科学家们广泛关注。

抗菌肽究竟是什么呢？

抗菌肽，顾名思义，抗菌+肽。也就是可以抗菌的蛋白质，这里的菌包括细菌、病毒以及真菌。天然抗菌肽由20种不同的氨基酸组成，其排列组合非常多。通过调整其排列顺序，可使其具有特定的功能，进而应用于临床。抗菌肽通过静电相互作用于带有负电的细胞膜脂质相互识别，进而作用于靶点之上。在人体中抗菌肽可以在很多组织中表达，包括皮肤上皮细胞、呼吸系统、消化系统甚至是免疫系统中。

                               
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抗菌肽是如何对抗肿瘤细胞的呢？

磷脂酰丝氨酸通常存在于正常哺乳动物细胞胞质膜的内叶上。肿瘤细胞中磷脂酰丝氨酸表达转移至质膜的外叶中，这使得一些特殊的抗菌肽能够与之特异性靶定。当细胞发生凋亡时，磷脂酰丝氨酸可以被转移到质膜的外叶，从而破坏哺乳动物正常细胞膜的不对称性。这种不对称性的改变通常存在于凋亡细胞和一些肿瘤细胞中，进而有助于被单核细胞识别而被其清除。

                               
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一些肿瘤细胞因细胞膜中较低水平的胆固醇而导致细胞膜流动性增加。例如与正常白细胞和肺细胞相比，在白血病和肺癌患者中，其肿瘤细胞的细胞膜由于其膜中胆固醇水平较低而显示出其流动性增加，从而最终增强了抗菌肽的溶解作用。肿瘤细胞另一个特性是其微绒毛数量增加，进而使细胞膜表面积随之增大，最终增强抗菌肽与肿瘤细胞的结合能力。一旦与癌细胞结合，抗菌肽可能破坏细胞膜或穿透细胞，攻击线粒体，导致细胞凋亡。

已有研究表明抗菌肽内源性衍生的特性，即可以避免在炎症反应过程中对正常健康组织造成非特异性杀伤。能够避免伤及无辜，这难道不是抗菌肽的一大优点吗？

                               
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抗菌肽的应用

常见的抗肿瘤机制是促进肿瘤细胞凋亡。尽管与正常细胞膜相比，抗菌肽对癌细胞的抑制作用具有选择性，但一些抗菌肽可以同时扰乱细胞膜并穿透细胞，而其他非溶解性抗肿瘤肽可能仅仅具有穿透细胞作用。

当2种作用同时存在的情况下，抗菌肽能够破坏线粒体，并导致细胞程序性死亡。这种凋亡机制可以通过线粒体肿胀、线粒体膜破裂及刺激凋亡标记物的活化来实现。曾有学者将这种抗菌肽注射至肿瘤内部，使嵌合后的抗菌肽转移到肿瘤细胞的细胞质中，破坏软骨组织，并通过caspase-3（一种蛋白酶）激活凋亡酶级联。例如pardaxin可以通过caspase-3激活诱导鳞癌细胞凋亡。某些抗菌肽导致的免疫原性细胞死亡，能够对相同肿瘤产生长期免疫保护作用。抗菌肽LTX-315便具有上述特性，其相关应用目前已进入一期临床试验。

随着抗菌肽抗癌机制的逐步阐明，通过优化抗菌肽结构来增强抗癌效果将更容易实现，其抗肿瘤的临床作用在未来具有广泛的应用前景。

一些阳离子抗菌肽可能主要通过诱导宿主免疫反应而不是直接作用方式发挥其杀菌作用。因此在过去几年中，它们作为抗癌药物的辅助药物而被广泛研究，同时近年来肿瘤免疫治疗相关临床试验也证实了这一作用机制。已经有很多抗菌肽正在系统研发中。例如，一种正在处于临床试验阶段的抗菌肽是omiganan，它是从牛中性粒细胞中纯化的吲哚菌素衍生物，它被用作预防中心静脉导管污染。

目前抗菌肽刚开始应用于肿瘤领域，其疗效数据相对有限。然而，从既往感染相关性临床试验中所得到的安全性数据，间接支持抗菌肽将在癌症患者中具有较好的耐受性。正在进行的肿瘤临床试验是NCT0225366，其中LL37对转移性黑色素瘤的最佳生物剂量和治疗有效性正在临床一期评估中。LL37通过瘤内注射的方式来治疗转移性黑色素瘤患者。

抗菌肽的临床发展与抗菌药物的临床发展面临着同样的挑战。抗菌肽不是传统的抗菌药，因其具有多功能特性，因此在不进行结构优化的情况下将其直接应用于临床是相当具有挑战性的。虽然抗菌肽在免疫系统中工作良好，但在本质上，一个特定的抗菌肽结构可能没有针对单个功能(如抗菌、抗病毒或抗癌)进行完全优化。除了抗菌肽的稳定性之外，另一个重要的关注点在于体外敏感性试验与动物模型之间缺乏有效的相关性，在动物模型中建立体外稳定性和生物利用度之间相关性的分析可能解决这一问题。

抗菌肽的给药途径

目前，结构优化后的抗菌肽可以实现非肠道途径给药，其中包括经静脉途径、呼吸道途径、肌肉注射、腹膜内及皮下给药。尽管抗菌肽的理化性质暂不支持口服，但开发特定的输送系统保护抗菌肽不被消化酶降解，可能会增加肠道吸收和口服的可行性。

此外，应用非人类分泌的合成抗菌肽，其毒性仍然是一个突出的问题。然而可以从传染病领域汲取经验，在该领域数个抗菌肽已过渡到临床试验，甚至在临床应用中获得了有效证据。例如可以通过开发创新配方和药物输送系统来提高这些肽治疗指数。结构-活性关系也对提高抗菌肽的抗肿瘤效果至关重要。

                               
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当然，目前这些抗肿瘤机制还仍是推测。此外，自然界中存在的绝大多数抗菌肽尚未被特异分离出来，考虑到它们在治疗应用方面的潜力，更全面的研究仍很有必要。未来以合理的成本将这些抗菌肽应用于抗肿瘤治疗中，将使这一新兴治疗方法具有光明的应用前景。