癌痛管理，这些镇痛药都用对了吗？

; x+ `- ?& o) z0 C疼痛是癌症病人最常见的症状之一，严重影响癌症病人的生活质量。为了进一步规范北京市癌痛诊疗行为，在参照原卫生部发布的《癌症疼痛诊疗规范》（2011 年版）及《北京市癌症疼痛诊疗质控专家共识》（2014 年版）的基础上，结合北京市67家医院癌痛督导中的问题，北京市疼痛治疗质量控制和改进中心癌痛专家组制订了《北京市癌症疼痛管理规范》（2017 年版）。
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" i! u- z( }) Q以下为该管理规范中关于癌症疼痛的治疗方法内容。
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针对病因治疗
癌痛的主要病因如与癌症直接相关，给予抗肿瘤治疗，如手术、放射治疗或化学治疗等，可能解除癌痛。

镇痛药物治疗
' t6 c9 D# _$ H4 N" c基本原则
根据世界卫生组织(WHO)“癌痛三阶梯镇痛治疗”指南，使用镇痛药物治疗的五项基本原则如下：
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口服给药：口服为首选给药途径，对不宜口服的病人可选用其他给药途径（静脉、皮下、直肠、经皮给药等）。

按阶梯用药：指应当根据病人疼痛程度，有针对性地选用不同强度的镇痛药物。A. 轻度疼痛：NRS ≤ 3 分，可选用非甾体抗炎药物(NSAID)，如果存在使用非甾体抗炎药物的禁忌证，也可考虑使用小剂量阿片类药物；B. 中度疼痛：3 < NRS < 7 分，可使用弱阿片药物，也可使用小剂量强阿片类药物；C. 重度疼痛：NRS ≥ 7 分，可选用强阿片类药，并可联合使用非甾体抗炎药物。
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按时用药：指按规定时间间隔规律性给予镇痛药。按时给药有助于维持有效的血药浓度。目前，缓释药物临床使用日益广泛，强调以缓释阿片药物作为基础用药的镇痛方法，在滴定和出现爆发痛时，可给予即释阿片类药物对症处理。如起始使用即释阿片类药物进行滴定的癌痛病人，24 小时后即可转换为等效剂量的口服缓释阿片类药物。
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个体化给药：指按照病人病情和癌痛缓解药物剂量，制订个体化用药方案。使用阿片类药物时，由于个体差异，阿片类药物无标准用药剂量，应当根据病人的病情，使用足够剂量药物使疼痛得到缓解。同时，还应鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药可能。

2 s3 r$ d. O, S* o2 n注意具体细节：对使用镇痛药物的病人，要密切观察其疼痛缓解程度和机体反应情况，注意药物联合应用的相互作用，并及时采取必要措施以尽可能减少药物的不良反应，提高病人的生活质量。

3 r& J" H, W. W- v# \& R( {镇痛药物选择与使用方法
' A' V' _+ Q, E& G应当根据癌症病人疼痛的程度、性质、正在接受的治疗、伴随疾病等情况，合理选择镇痛药物和辅助药物，个体化调整用药剂量和（或）给药频率，防治不良反应，以期获得最佳镇痛效果，减少不良反应发生。

NSAIDs和对乙酰氨基酚
非甾体抗炎药物(NSAIDs)和对乙酰氨基酚常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。
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5 B* A0 S& A+ b常用于癌痛治疗的非甾体抗炎药包括：布洛芬，双氯芬酸，吲哚美辛，塞来昔布等。对乙酰氨基酚的作用机制区别于NSAIDs，无外周抗炎作用。由于两种NSAIDs 联合应用并不增加疗效，但可能增加毒副反应，故不主张联合使用。

NSAIDs 常见的不良反应有：
消化性溃疡、消化道出血、血小板功能障碍、肾功能损伤等。肝功能损伤是对乙酰氨基酚的常见不良反应。以上药物不良反应的发生与用药剂量及使用持续时间相关。另外，当用药剂量达到最大剂量时，增加用药剂量并不能增强其镇痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，规定日限制剂量为：布洛芬3 600 mg/d，塞来昔布400 mg/d，对乙酰氨基酚2 000 mg/d。如果需要长期使用或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类镇痛药；如为联合用药，则只增加阿片类镇痛药用药剂量。
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5 b' E% v; v1 o2 q1 F5 a! c( B使用NSAIDs 和对乙酰氨基酚要遵循NCCN 指南原则进行风险评估和监测。风险评估的内容包括：

- U9 S3 G7 P- Y) M①肾毒性的高危人群：年龄> 60 岁、体液失衡、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物和经肾排泄的化疗药物。
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* K2 ^& |: \' F) F* v②胃肠道毒性的高危人群：年龄> 60 岁、消化性溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍、长期使用或大剂量使用NSAIDs。
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) d; C9 c2 C# a' X③心脏毒性的高危人群：心血管病史或心血管疾病或并发症高危病人。非选择性的NSAIDs 与抗凝药物合用可显著增加出血风险。
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监测的项目包括：基础血压、尿素氮、肌酐、肝功能（ALT、AST、LDH、碱性磷酸酶）、全血细胞计数、大便潜血。定期重复以保证安全性。
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) @0 U" e! t" u- j, j对有肾脏、消化道或心脏毒性高危因素、血小板减少或出血性疾病的病人，慎用NSAIDs。考虑到肝脏毒性，应该慎用对乙酰氨基酚或不用阿片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂。

  n# t, ], _! Y" E/ P6 i( v/ CNSAIDs 毒性反应的治疗：
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①肾毒性：如果BUN 或肌酐水平升高1 倍，或出现高血压、或原有高血压加重，则停用NSAIDs。
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②胃肠道毒性：如果病人出现胃部不适或恶心，考虑停用NSAIDs 或换为选择性COX-2 抑制剂。考虑加用抑酸药如H2受体拮抗剂、米索前列醇、奥美拉唑。如果出现消化道溃疡或出血，停用NSAIDs。如果肝功能高于正常值上限1.5 倍，停用NSAIDs。

% L! L9 u. \* ]  N③心脏毒性：如果出现高血压或原有血压加重，停用NSAIDs。
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阿片类药物
8 G* G+ C0 t( P0 I& c. a阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期使用阿片类镇痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时也可考虑其他给药途径（包括静脉、皮下、直肠、经皮给药等）。阿片类药物是癌痛治疗的基础用药，不论是肿瘤相关性疼痛或抗肿瘤治疗相关性疼痛（如放疗）。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物有即释制剂和羟考酮即释制剂等，长效阿片类药物有缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于癌症相关神经病理性疼痛，可辅助抗抑郁药和抗惊厥药等。
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/ K6 @% j5 f' ?! b. b剂量滴定

: ^$ k- K1 W5 n2 B  _; {阿片类药物滴定的目的是为了迅速缓解中度至重度疼痛，为药物转换提供合适剂量，避免镇痛不足或药物过量。重度疼痛的病人必须进行滴定，中度疼痛的病人可以选择进行滴定。滴定过程推荐使用短效阿片类药物进行，也可以考虑给予小剂量的长效阿片类药物作为背景用药，联合短效药物处理爆发痛的方式进行滴定。在滴定时选择药物初始剂量时，应区分阿片类药物耐受和阿片类药物未耐受。
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根据国际公认的有关标准，“阿片类药物耐受病人是指服用至少以下剂量药物者：口服60 mg/d，芬太尼透皮贴剂25 μg/h，口服羟考酮30 mg/d，口服氢酮8 mg/d，口服羟酮25 mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1 周或更长时间”，未达到此标准则视为阿片类药物未耐受。短效阿片类药物滴定流程如下图。

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如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度< 4，应考虑将滴定剂量下调10%～25％，并重新评价病情。在滴定过程中，也可以给予缓释药物为背景用药，同时给予即释药物处理爆发痛。根据病人的疼痛控制情况，缓释药物可考虑12 小时进行剂量调整，以获得更佳的疗效。以缓释阿片类药物为背景用药的滴定流程如下图。

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维持治疗
阿片类药物滴定后应转换为长效阿片类药物进维持治疗。
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7 O" ~0 \" b" }7 O9 S  v) N& x. k我国常用的长效阿片类药物包括：缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类药物（如即释口服制剂、羟考酮即释口服制剂、或羟考酮注射制剂等）。
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当病人因病情变化，长效（阿片类）药物剂量不足，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物解救，解救剂量为前24小时用药总量的10%～20%。每日短效阿片解救用药次数大于2 次时，应当考虑将前24 小时解救用药换算成长效阿片类药按时给药。

7 o) s1 k: P" R+ q  f7 J0 D爆发痛的处理应使用纯阿片受体激动剂，不推荐使用复方制剂、强痛定、哌替啶等。

阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情，并个体化调整用药剂量。

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6 t3 S. L9 ]) p如需减少或停用阿片类药物，则采用逐渐减量法，考虑按照阿片药物总剂量的10%～25% 减少，直到每天剂量相当于30 mg 口服的药量，继续服用两天后即可停药。

: r, p1 C7 E" ]: {2 a" E不良反应防治

+ T2 r0 O/ \/ U  r% H, ^0 [. X: A: d阿片类药物的不良反应主要包括：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。
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除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。应把预防和处理阿片类镇痛药不良反应作为镇痛治疗计划的重要组成部分。

  u8 w9 U, t8 h. E5 H- b恶心、呕吐、嗜睡、头晕等不良反应，大多出现在未使用过阿片类药物病人的用药最初几天。初用阿片类药物的数天内，可考虑同时给予甲氧氯普胺（胃复安）等止吐药预防恶心、呕吐，如无恶心症状，则可停用止吐药。

- A# V. Q- Z9 G. P5 `0 z% ^3 w便秘症状通常会持续发生于阿片类药物镇痛治疗全过程，并不因镇痛药物使用时间延长而缓解，多数病人需要使用缓泻剂防治便秘（常见不良反应处理见表）。

辅助镇痛药物
辅助镇痛药物包括抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、糖皮质激素、N- 甲基-D- 天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂和局部麻醉药等。
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: t6 y0 t; k" E: b辅助药物能够增强阿片类药物镇痛效果或产生直接镇痛作用。辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛、内脏痛。

: e1 c2 U" {. o% x% {: z! l辅助用药的种类选择及剂量调整，需要个体化对待。伴有炎症的疼痛，可以试用非甾体抗炎药、糖皮质激素；不伴有肿瘤急症的骨痛，可以试用非甾体抗炎药、双膦酸盐、糖皮质激素；神经的压迫或炎症，试用糖皮质激素；神经病理性疼痛，试用抗惊厥药物、抗抑郁药物。使用镇痛药物治疗期间，应当在病历中记录疼痛评分变化及药物的不良反应，以确保病人癌痛安全、有效、持续缓解。
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3 B$ H# `$ `2 U4 I; P( U! P非药物治疗
: t0 h1 u+ W" s) [0 e用于癌痛治疗的非药物治疗方法主要有：微创介入治疗、针灸、经皮电刺激等物理治疗、认知-行为训练、社会心理支持治疗等。
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! w+ d+ k1 ^- O0 B1 a4 o2 a适当应用非药物疗法，可作为药物镇痛治疗的有益补充，与镇痛药物治疗联用，可增加镇痛治疗的效果。同时增加病人的随访和宣传教育，宣教的内容主要针对病人和家属。具体内容主要包括四点：①镇痛的重要性；②规范化镇痛和治疗；③任何一个不良反应都需要预防报告；④不要过于担心不良反应。

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