药物联合治疗晚期黑色素瘤的研究进展

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在黑色素瘤药物治疗发展史上，1975 年达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤的治疗，1992 年 FDA 批准大剂量白介素用于转移性黑色素瘤的治疗，1995 年 FDA 批准黑色素瘤患者可于术后辅以干扰素 α鄄2b 治疗。上述药物的有效率均不高，且有较大不良反应。此后很长一段时间才出现新的有效药物，2011 年免疫靶向治疗药物易普利单抗（ipilimumab，IPI）获得 FDA 及欧洲药品管理局（EMA）批准上市用于晚期黑色素瘤治疗，重新开启黑色素瘤新的研究热潮。美国 FDA 分别于 2011 年 8 月和 2013 年 5 月批准威罗菲尼（vemurafenib）、达拉菲尼（dabrafenib）上市。2013 年5 月 FDA 批准达拉菲尼用于治疗 BRAF 基因 V600E/K 突变的进展期黑色素瘤患者。MK鄄3475（pembrolizumab）是一种针对程序性细胞死亡受体 1（PD鄄1）的全人源化单克隆抗体，2014 年 9 月被FDA 批准用于晚期黑色素瘤的治疗，在黑色素瘤药物治疗史上具有突破性意义。诸多试验的成功逐渐开辟了肿瘤治疗的新里程。本文将对药物联合治疗方案在晚期黑色素瘤治疗中的研究进展作一综述。

1 分子靶向药物联合

1.1 双重抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径 BRAF 抑制剂包括索拉菲尼（sorafenib）、达拉菲尼、威罗菲尼等。其中，索拉菲尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，多靶点作用于血小板源生长因子受体（PDGFR）、RAF 激酶和血管内皮生长因子受体（VEGFR），可通过 2 种方式发挥抗肿瘤效应，一方面作为多种激酶抑制剂，阻断 RAS/RAF/MEK/ERK 信号传导通路，从而使肿瘤细胞的生长被直接抑制；另一方面可通过抑制 PDGFR 及 VEGFR 而抑制肿瘤形成新生血管，间接阻碍肿瘤细胞的生长[1]。另一种新型信号转导抑制剂达拉菲尼，也可抑制信号调节激酶，通过抑制激酶的活性，从而阻断细胞生长；Kirkwood 等[2]报道了达拉菲尼用于治疗 BRAF V600E/K 突变伴脑转移的患者，对于颅内转移灶同样有效。

首个 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）是种细胞外信号调节激酶。单药靶向治疗虽有效，但耐药快，超过一半的患者在接受单药治疗 5~7 个月后出现复发进展[3-4]，其实际临床运用受到限制。临床试验结果显示，曲美替尼单药治疗的疗效不如威罗菲尼或达拉菲尼单药治疗，且只接受曲美替尼单药治疗的患者临床反应也较少[5]。因此，几乎没有证据表明曲美替尼可作为 BRAFV600 突变的黑色素瘤患者的一线治疗。

由于 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂都是 MAPK 信号通路阻断剂，这 2 种抑制剂分别作用于通路的上游和下游。相关研究表明，BRAF 和 MEK 抑制剂同时作用时有协同抗肿瘤效应，并延迟继发性耐药的发生。存在 BRAF 基因突变的患者联合使用 MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂，无进展生存期（PFS）明显提高[6]。从时间的角度来看，2 种激酶可以顺序或同时使用。一项Ⅱ期临床研究表明，MEK 抑制剂在 BRAF 抑制剂治疗之后使用，其临床获益较少；40 例先接受 BRAF 抑制剂治疗患者的中位 PFS 为 1.8 个月，疾病稳定（SD）患者占 28%，而先接受曲美替尼治疗患者的中位 PFS 为 4.0 个月，SD 患者占51%[7]。上述数据表明，BRAF 抑制剂的耐药机制可能会促进 MEK 抑制剂耐药性的产生。参加临床研究的患者先接受 MEK 抑制剂治疗是临床可行的，且耐受良好，回顾性分析显示PFS 为 8.9 个月[8]。然而，8.9 个月 PFS 接近达拉菲尼和曲美替尼同步联合治疗研究观察到的 PFS[6]。结合Ⅰ期和Ⅱ期研究来评估这种同步联合的安全性和临床获益，在一组接受 150 mg 达拉菲尼（每天 2 次）及 2 mg 曲美替尼（每天 1 次）的联合组治疗结果显示，PFS 为 9.4 个月，其客观缓解率为76%，平均反应时间为 10.5 个月。然而，总生存期（OS）没有显著差异，原因可能为一旦发生疾病进展，80%的单药治疗组患者的生存期可能会长于联合组[6]。结合组耐受性很好，同时使用 2 种药物各自完全的剂量来治疗也是可以耐受的。联合治疗方案中更少出现皮肤不良事件（包括皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤），而 MEK 抑制剂毒性反应如外周水肿、腹泻和左心室射血分数下降在联合组较常见。联合治疗最常见的不良反应是与药物相关的发热和寒战，达拉菲尼与曲美替尼联合治疗的上述不良反应发生率为 26%。尽管在大多数情况下，使用退热剂后发热症状可得到控制，而一些患者还会出现发热性中性粒细胞减少。发热似乎是一个独立发展的临床特征，与肿瘤负荷和抗肿瘤治疗没有联系[9]。因此，BRAF 和 MEK 双重抑制作用使得MEK 抑制剂的不良反应从严重皮肤毒性（皮肤鳞状细胞癌）向全身反应（水肿、发热等）逐渐发展。此外，有研究还指出一些影响预后的因素，如性别（女）、乳酸脱氢酶 LDH 高于正常、病变区域数量等[10]。现在达拉菲尼和曲美替尼联合治疗已被 FDA 批准用于晚期黑色素瘤患者的治疗。

近期国外为了研究曲美替尼和达拉菲尼联合治疗是否能带来更多的临床获益，开展了两项大样本Ⅲ期临床研究：COMBI鄄d 和 COMBI鄄v。COMBI鄄d 最近发表的研究结果表明，联合组 PFS（9.3 个月）较达拉菲尼单药组（8.8 个月）延长[11]。尽管研究结果显示，联合组 PFS 得到临床获益，但增加幅度较小，OS 无显著差异；而联合组的总有效率（67%）高于达拉菲尼单药组（51%），且联合组死亡风险下降 37%[11]，联合组的 PFS 及 OS 结果与前述的Ⅰ、Ⅱ期研究结果相似。与 COMBI鄄d 相反，COM BI鄄v 比较研究了联合组（150/2）与威罗菲尼单药治疗疗效，该研究的主要终点指标不是 PFS，而是 OS。但该研究已被中止，因其观察到联合组的 OS 不及威罗菲尼单药组，而联合组 PFS（11.4 个月）较威罗菲尼单药组（7.3 个月）显著提高。另外，此研究观察到联合组药物毒性反应及其程度与 COMBI鄄d 类似[12]。

最近发表的Ⅰb 期研究（BRIM鄄7）目的为评估 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗的安全性和有效性，在先前已使用 BRAF 抑制剂治疗和未使用 BRAF 抑制剂的患者中分别接受威罗菲尼和 cobimetinib（一种口服的 MEK1/2 抑制剂）联合治疗[13-14]。威罗菲尼 960 mg（每天 2 次）连续给药联合 cobimetinib 6 mg（每天 1 次，给药 21 d，停药 7 d）用药是安全、可耐受的，且未发现重大临床相关的药物相互作用导致的不良反应，结果显示，在先前未使用 BFAF 抑制剂的患者中中位 PFS 为 13.7 个月，客观相对危险度（RR）为 87%，而在已接受 BRAF 抑制剂治疗后复发再接受此联合治疗的患者 PFS 为 2.8 个月， RR 为 15%[14]。在 BRIM鄄7 的基础上，后续的一项Ⅲ期临床研究（COBRIM）比较了威罗菲尼和 cobimetinib 联合与威罗菲尼单药治疗疗效，联合组也显示了更高的临床受益。研究者评估的主要终点 PFS 在之前所有指定的亚组中均是延长的，中位 PFS 分别为 9.9 个月与 6.2 个月，联合组与威罗菲尼单药组 OS 超过 9 个月的患者分别占81%与 73%，两组患者严重不良反应发生率无显著差异[15]。

1.2 CDK 抑制剂联合 MEK 抑制剂 细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节细胞周期 G1/S 过渡期中起着关键作用，多种恶性肿瘤中存在 CDKs 功能异常。例如，CDK4/6 可调节细胞周期，影响细胞增殖的发生。CDK4 靶向治疗疗效的相关分析显示，在诱导发生NRAS 突变黑色素瘤遗传小鼠及 NRAS 突变的黑色素瘤细胞（SB鄄2）异种移植小鼠中，使用 CDK4 治疗后观察到的结果是相似的，单用 CDK4/6 抑制剂不能使肿瘤体积缩小，但与 MEK 抑制剂联用后， 33%的肿瘤可完全被抑制。这一重要的发现也推动了细胞周期靶点联合治疗在临床试验中的进一步发展[16]。一些前期临床研究表明，非小细胞肺癌、结直肠黑色素瘤等实体肿瘤使用 CDK4/6 抑制剂治疗过程安全有效，有明确的临床获益。抗癌新药binimetinib（MEK162）是一种口服 MEK 抑制剂，目前有关此药的Ⅲ期临床试验在进行中。一项Ⅱ期临床研究对 14 例 N鄄RAS 突变的黑色素瘤患者进行 LEE011（一种选择性 CDK4/6 抑制剂）结合 binimetinib 治疗，结果显示了很有价值的研究前景：6 例部分缓解（PR），6 例 SD，且患者对这种联合治疗的毒性可耐受[17]。

1.2 CTLA4 抑制剂联合 PD1 单克隆抗体 黑色素瘤普遍被认为是高免疫原性的，因此其免疫靶向治疗的研究也备受关注[18]。近年来，黑色素瘤免疫治疗也有了巨大的进展。IPI 是一种抗人细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 单克隆抗体，能阻断 T 细胞抑制性受体 CTLA4 与B7 的结合，从而解除免疫抑制效应，使机体特异性抗肿瘤免疫反应被调动。nivolumab（Nivo）是一种有前途的抗 PD鄄1 抗体，可阻断 PD鄄1 发挥抗肿瘤效应。2014 年 ASCO 年会上，一项Ⅰ期研究，接受IPI 和 Nivo 联合治疗的晚期黑色素瘤患者 ORR 为 64%，中位 OS 为 22.9 个月，2 年生存率为 48%，3 年生存率为 41%。更重要的是， Nivo 导致的药物不良反应很少达 3/4 级，安全性可控[19]。 MK鄄3475（pembrolizumab）是一种针对 PD鄄1 全人源化单克隆抗体，已被FDA 批准用于治疗进展期黑色素瘤，具有有效的抗肿瘤活性，相关研究显示接受其治疗的患者总有效率（ORR）为 26%，且不良反应耐受性良好，仅有一例 3 级不良反应的报道[20]。近期一项Ⅱ期临床试验发现，411 例接受 MK鄄3475 治疗的黑色素瘤患者 ORR 为 72%，中位 PFS 为 5.5 个月，临床反应持续时间不少于 22 个月。肿瘤程序性细胞死亡受体配体 1（PD鄄L1）表达率与 PFS 相关，与 OS 无关。另有研究显示，患者接受 IPI 和 Nivo 联合治疗的ORR 为 43%，完全缓解（CR）患者占 17%，2 年生存率为 79%[21]。更可观的是，有研究表明 Nivo 和 IPI 联合治疗的高有效率也可使 ORR 达到 80%，具有可控的毒性和安全性[22]。

2 靶向药物联合化疗药物

2.1 靶向药物联合 DTIC 一项Ⅲ期临床研究显示，IPI与 DTIC 联合治疗具有一定的协同抗肿瘤效应，其 OS 及 3 年生存率都有明显的提高[22]。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子抑制剂，可抑制高表达 VFGF 的转移性黑色素瘤的进展，DTIC 联合贝伐单抗的Ⅱ期临床研究显示，近一半的患者临床获益，且 PFS 较长，不良反应可控制[23]。oblimerson 为一种促进肿瘤细胞的凋亡的 bcl鄄2 反义寡核苷酸，有临床研究显示，oblimerson 和 DTIC 联合治疗患者 RR 及 PFS 与单药 DTIC 相比均显著升高[24]。早期临床研究显示，索拉菲尼单药治疗晚期黑色素瘤疗效有限，与化疗药物DTIC 联合后 ORR 及 PFS 明显提高。

2.2 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合化疗 VEGF 参与血管生成，也可增强微血管通透性。高水平VEGF 与免疫抑制、肿瘤增长新生血管形成有关，血管通透性增加可致体腔渗出液增多，易发胸水、腹水等，其预后较差。近期进行的一项Ⅱ期临床研究采用贝伐单抗（一种 VEGF 人源化单克隆抗体）和索拉菲尼联合治疗，在 14 例接受治疗患者中，虽没有观察到显著的临床获益，但有 8 例患者表现出疾病稳定状态，且药物毒性可耐受[26]。然而，一项有 823 例黑色素瘤患者参与的Ⅲ期研究中，卡铂、紫杉醇和索拉菲尼三药联合组与卡铂和紫杉醇双药联合组的治疗效果比较发现，两组 OS 并无显著差异，但索拉菲尼组更易出现 3/4 级毒性反应。1 343例黑色素瘤患者参与的一项Ⅲ期实验，研究贝伐单抗作为辅助抗肿瘤治疗药物的疗效，结果显示无病生存期延长，但与安慰剂组的 PFS 或 OS 相比，没有明显差异[27]。因此，目前尚未发现与 VEGF 联合后临床疗效显著的组合方案，需更多的研究来指导治疗。

3小结与展望

各种单药治疗晚期黑色素瘤患者的临床效果并不十分理想，因此医学界应更重视药物联合治疗的研究，但这些联合治疗作用机制还有待进一步探索。未来转移性黑色素瘤的一线治疗可能会包括两种或多种药物联合，而不是 BRAF 或 MEK 抑制剂等单药治疗。对于药物联合治疗，既可将两种靶向药物进行联合，也可将靶向与化疗药物进行联合，多项研究显示某些药物联合具有明确的临床优势。有研究指出，中西医结合治疗也可有效减轻患者痛苦，提高患者的生活质量[28]。将现有的药物进行最佳的组合带来最佳的效果却不容易实现，涉及药物之间的相互作用、药物本身不良反应等，组合不当，反而可能产生有害影响，目前更多的临床研究也在进行中。联合治疗后续耐药机制的研究也是富有挑战性的一大热点，主要因为药物联合治疗仅是推迟耐药的发生，而不是彻底战胜，因此耐药机制是一项需要继续攻克的难题。此外，三种甚至更多种靶向药物联合治疗的临床研究也存在巨大的发展前景，而新治疗靶点的研发，可能成为新的主流指导治疗。