早期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗进展

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【摘要】由于诊疗手段的不断改进，霍奇金淋巴瘤已成为治愈率较高的恶性肿瘤。但随着患者生存期的延长，治疗的远期不良反应越来越受到临床医生的关注。因此，根据疾病分期和危险因素对患者实施个体化治疗是目前霍奇金淋巴瘤的研究热点。本文综述了近年来早期经典型霍奇金淋巴瘤在个体化治疗方面的研究进展。

霍奇金淋巴瘤（ＨＬ）是一类较为常见的恶性淋巴瘤。依据组织病理特征的不同，ＨＬ分为经典型霍奇金淋巴瘤（ｃＨＬ）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（ＮＬＰＨＬ）。ｃＨＬ占所有ＨＬ的９５％［１］，又可分为以下四型：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞削减型。根据疾病分期、危险因素等进行分层治疗是目前ｃＨＬ的总体治疗原则。随着数十年来影像及病理诊断水平的提高、化疗药物及放疗技术的进步以及干细胞移植的广泛应用，ｃＨＬ的总体疗效已相当可观［２］。然而如何在现有基础上进一步提高疗效同时降低治疗的远期不良反应是目前ｃＨＬ治疗的研究重点。本文综述了近年来早期ｃＨＬ在个体化治疗方面的研究进展。

一、早期ｃＨＬ的风险评估

目前对于ｃＨＬ的初始治疗选择主要依据ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期以及相应的临床风险分层模型。不论是ＮＣＣＮ指南［３］还是ＥＳＭＯ指南［４］，初治的ｃＨＬ均大致分为早期低危组（ＡｎｎＡｒｂｏｒ Ⅰ⁃Ⅱ期无不良预后因素）、早期高危组（ＡｎｎＡｒｂｏｒ Ⅰ⁃ Ⅱ期伴有１项或以上不良预后因素）和晚期组（ＡｎｎＡｒｂｏｒ Ⅲ⁃Ⅳ期）。然而对于早期低危的定义，不同国家地区及组织机构间略有分歧，ＮＣＣＮ指南［３］对目前常用的早期ｃＨＬ不良预后因素定义进行了总结。

随着ｃＨＬ诊疗技术的不断完善，ｃＨＬ的预后已获得大幅提升，但这也导致传统临床预测工具其预测效力的减弱。有研究表明，晚期ＨＬ的ＩＰＳ＝０分患者和ＩＰＳ≥５分患者比较，５年无进展生存率（ｆｒｅｅｄｏｍｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＦＦＰ）差异从过去的４２％（８４％ ∶ ４２％）收窄到现在的１７％（８３％ ∶ ６６％）［５］。临床预测模型的局限性促使人们关注基于分子及免疫的生物标志物的评估预测价值。目前研究比较多的生物标志物包括循环ｍｉｃｒｏＲＮＡ、浸润性免疫细胞如巨噬细胞、ＥＢ病毒感染、循环细胞因子、趋化因子和细胞表面蛋白如ＣＤ３０等［６］。然而上述生物标志物都分别在不同文献中被报道，若要常规应用于临床，尚需大样本及多中心数据的验证。

二、早期低危ｃＨＬ的治疗

ＡＢＶＤ方案化疗联合累及野放疗（ＩＦＲＴ）作为早期低危ｃＨＬ的标准治疗已将此类患者的５年无治疗失败率（ｆｒｅｅｄｏｍｆｒｏｍｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅ，ＦＦＴＦ）提高到９０％以上，５年ＯＳ提高到９５％以上［７］。然而生存期的延长也伴随着远期不良反应问题的凸显———放化疗引起的心肺疾病以及第二原发肿瘤发生率增加，已损害到早期ｃＨＬ治愈者的长期生活质量，甚至远期生存［１］。因此在不影响疗效前提下，通过降低治疗强度来减轻不良反应是目前ｃＨＬ的研究方向。德国霍奇金淋巴瘤研究组（ＧＨＳＧ）ＨＤ１０研究入组早期低危ＨＬ患者，采用２ ×２析因设计，分别给予２周期或４周期ＡＢＶＤ方案化疗联合２０Ｇｙ或３０ＧｙＩＦＲＴ；结果显示不论是２周期和４周期化疗比较，还是２０Ｇｙ和３０Ｇｙ放疗比较，ＦＦＴＦ和ＯＳ均无显著差异；２周期ＡＢＶＤ联合２０ＧｙＩＦＲＴ和４周期ＡＢＶＤ联合３０ＧｙＩＦＲＴ比较，主要终点５年ＦＦＴＦ也符合非劣效标准；而３—４级不良反应发生率在２周期化疗组和２０Ｇｙ放疗组中均明显降低［７］。虽然第二原发肿瘤发生率尚未发现明显差异，但很可能需要随访１０年甚至更长时间才能得出结论。基于ＧＨＳＧＨＤ１０研究结果，对于早期无临床高危因素的ｃＨＬ患者，２周期ＡＢＶＤ化疗联合２０ＧｙＩＦＲＴ是目前推荐的治疗方案。

能否在２周期化疗基础上通过减少化疗药物进一步降低化疗不良反应呢？为了回答这一问题，ＧＨＳＧＨＤ１３研究将早期低危ＨＬ患者分为ＡＢＶＤ组（标准化疗组）、ＡＢＶ组（删除达卡巴嗪）、ＡＤＶ组（删除博来霉素）和ＡＶ组（删除达卡巴嗪和博来霉素）；上述各组均进行２周期相应方案化疗再联合３０ＧｙＩＦＲＴ；ＡＶ组和ＡＢＶ组因较高的不良事件发生率而提前中止；最后的统计结果显示ＡＤＶ组相比于ＡＢＶＤ组，ＦＦＴＦ也未达到非劣效标准［８］。因此对于无上述化疗药物禁忌的患者，ＡＢＶＤ仍是标准的化疗方案。

相对于化疗，放疗对远期生存的影响似乎更为人关注。针对早期低危患者采用单纯化疗的治疗策略一直是研究者努力的方向。加拿大国家癌症研究所（ＮＣＩＣ）ＨＤ６研究比较了单纯化疗（４～６周期的ＡＢＶＤ）和放疗（联合或不联合ＡＢＶＤ化疗）治疗早期ＨＬ的优劣；长期随访结果显示单纯化疗组ＯＳ优于放疗组，且放疗组患者死亡大多数并非由ＨＬ治疗失败造成，其中第二原发肿瘤引起的死亡占较大比例（１０／２４）［９］。但由于该研究所采用的次全淋巴结照射（ＳＴＮＩ）目前已被淘汰，根据ＨＤ６研究结果尚不能得出结论认为单纯化疗可作为早期ＨＬ的标准治疗。另外，有Ｍｅｔａ分析显示早期ＨＬ免除放疗后肿瘤ＬＣ和ＯＳ都有显著下降［１０］。

通过ＨＤ６研究的长期随访，我们也要看到单纯化疗在早期低危患者中的疗效已相当令人满意———１２年的无疾病进展率（ｆｒｅｅｄｏｍｆｒｏｍｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＦＦＤＰ）达到８９％，ＯＳ更是高达９８％［９］。但须注意的是，该研究单纯化疗组中的低危患者仅有５９例。能否在更大样本中重复出上述疗效，目前尚不得而知。除了通过治疗前评估来进行危险分层，根据疗程中期ＰＥＴ评估筛选出预后良好患者实施免除放疗策略（ｉｎｔｅｒｉｍＰＥＴｒｅｓｐｏｎｓｅ⁃ａｄａｐｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ）正日益受到关注，这一内容将在后续章节详细讨论。

三、早期高危ｃＨＬ的治疗

对于早期高危ｃＨＬ患者，目前指南推荐的标准治疗方案为４周期ＡＢＶＤ化疗联合３０ＧｙＩＦＲＴ。然而上述标准治疗的肿瘤长期控制率约为８０％［１１］。相较于早期低危患者，早期高危患者的预后仍有较大的提升空间。为此有学者采取强化治疗方案，希望以此提高早期高危ｃＨＬ的预后。ＧＨＳＧＨＤ１１研究采用了２×２析因设计，对早期高危ＨＬ患者采用４周期的ＡＢＶＤ或基础剂量ＢＥＡＣＯＰＰ方案化疗联合２０Ｇｙ或３０ＧｙＩＦＲＴ；结果显示除４周期ＡＢＶＤ联合２０ＧｙＩＦＲＴ组的５年ＦＦＴＦ和ＰＦＳ相较于其他治疗组有显著降低外，其他三组上述指标均无显著差异［１２］。采用较强的基础剂量ＢＥＡＣＯＰＰ方案虽然增加了毒性，但并未提高早期高危ＨＬ的预后。

ＧＨＳＧＨＤ１４试验进一步研究了增强化疗的作用，该研究将早期高危ＨＬ患者随机分为４周期ＡＢＶＤ化疗联合３０ＧｙＩＦＲＴ（标准治疗组）和２周期增强剂量ＢＥＡＣＯＰＰ化疗序贯２周期ＡＢＶＤ化疗再予３０ＧｙＩＦＲＴ巩固（强化治疗组）；研究结果显示虽然急性不良反应有所增加，但无论是５年ＦＦＴＦ还是５年ＰＦＳ，强化治疗组均有显著提高，５年ＯＳ两组间无明显差异［１１］。我们期待该研究长期生存以及远期不良反应结果的报道。

比较上述两项研究，ＨＤ１４采用的２×２强化化疗方案其化疗有效剂量要高于ＨＤ１１采用的４周期基础剂量ＢＥＡＣＯＰＰ方案［１１］。为了获得短期疗效而承受更大的不良反应，临床医生对此可能看法不一，但ＨＤ１４研究的２×２强化化疗方案已被写入最新的ＥＳＭＯ［４］和ＮＣＣＮ指南［３］。

四、疗程中期ＰＥＴ评估调整治疗方案

前文提到，临床医生一直在寻找适合单纯化疗的早期ｃＨＬ人群。既往研究表明，治疗中ＰＥＴ阴性患者预后好于ＰＥＴ阳性者［１３］，因此通过疗程中期ＰＥＴ评估疗效并针对ＰＥＴ阴性患者免除放疗似乎是一种可行的治疗策略。

ＥＯＲＴＣ／ＬＹＳＡ／ＦＩＬＨ１０研究尝试了针对早期ｃＨＬ患者采用疗程中期ＰＥＴ评估并调整后续治疗的策略，该研究中的一部分患者采用标准治疗方案：３～４周期ＡＢＶＤ方案化疗（低危者行３周期化疗、高危者行４周期化疗）联合３０Ｇｙ累及淋巴结照射（ＩＮＲＴ），另一部分患者则在２周期ＡＢＶＤ化疗后进行ＰＥＴ评估，ＰＥＴ阴性者后续将免除放疗（低危者再行２周期ＡＢＶＤ化疗、高危者再行４周期ＡＢＶＤ化疗），而ＰＥＴ阳性者后续则改为强化治疗方案［不论低危或高危，后续均再行２周期增强剂量ＢＥＡＣＯＰＰ化疗联合ＩＮＲＴ３０Ｇｙ（＋６Ｇｙ）］［１４］。但该研究的中期分析结果却显示，不论是低危患者还是高危患者，疗程中期ＰＥＴ阴性后免除放疗都会引起ＰＦＳ显著下降，免除放疗组因此被迫中止。目前ＰＥＴ阳性后强化治疗的研究仍在继续进行。另一项ＲＡＰＩＤ研究也在最近公布了相关结果，该研究入组人群为ⅠＡ或ⅡＡ期无纵膈大肿块的ｃＨＬ，初始３周期ＡＢＶＤ化疗后接受ＰＥＴ评估，阴性者随机分为ＩＦＲＴ组和无放疗组，阳性者则继续第４周期ＡＢＶＤ化疗联合ＩＦＲＴ；意向治疗（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ⁃ｔｏ⁃ｔｒｅａｔ）分析显示无放疗组较ＩＦＲＴ组的３年ＰＦＳ的绝对风险差异百分数为⁃３􀆰 ８（９５％ＣＩ为⁃８．８～１􀆰 ３）未达到非劣效标准，而符合方案集（ｐｅｒ⁃ｐｒｏｔｏｃｏｌ）分析则显示无放疗组和ＩＦＲＴ组的３年ＰＦＳ存在显著差异（９０􀆰 ８％ ∶ ９７􀆰 １％，Ｐ＝０􀆰 ０２）［１５］。

上述两项研究均未能证实疗程中期ＰＥＴ评估阴性者免除放疗的疗效非劣于标准治疗，免除放疗后短期复发率均显示出一定程度增高。然而ＲＡＰＩＤ研究的作者认为免除放疗所带来的长期获益（包括远期的心肺不良反应和第二原发肿瘤）可以弥补短期复发率轻度增高的不足，因此仍然推荐ＰＥＴ阴性者免除放疗的策略［１５］。必须指出的是，在临床实践中免除放疗可能会增加化疗周期数从而导致化疗不良反应风险的提高，同时疾病复发本身以及后续挽救性治疗（更强的化疗、更高的放疗剂量以及干细胞移植）所带来的身体、心理、经济等各方面的打击也是不容忽视的。因此根据现有的临床试验数据，笔者认为疗程中期ＰＥＴ阴性者免除放疗的策略仍应该在患方充分知晓利弊的前提下谨慎选择。值得庆幸的是，已经结束的ＧＨＳＧＨＤ１６研究和正在进行的ＧＨＳＧＨＤ１７研究将会进一步明确早期ｃＨＬ疗程中期ＰＥＴ评估的临床价值。

五、早期ｃＨＬ的放疗进展

随着放疗技术和理念的不断推进，放疗在ＨＬ的应用也经历了数次重大转变———从过去的ＳＴＮＩ作为根治性治疗手段，到ＩＦＲＴ作为诱导化疗后的巩固治疗，再到现在累及部位照射（ＩＳＲＴ）和ＩＮＲＴ概念的提出［１６］———放疗的靶区逐渐缩小，放疗的根治地位也逐渐被取代。其中原因既有化疗方案的不断改进，也有对放疗远期不良反应的逐渐重视，还有现代医学影像的日益进步。

近来年提出的ＩＮＲＴ的基本理念是：单纯化疗后的复发往往发生于初始受累的淋巴结，因此巩固放疗也只需针对上述淋巴结进行照射［１７］。有回顾性研究显示，ＩＮＲＴ在减少靶区范围的同时并不影响肿瘤ＬＣ率［１８］。然而多数医疗单位都无法满足ＩＮＲＴ实施的要求：诱导化疗前放疗科医生的评估、治疗前ＰＥＴ检查时体位和放疗体位保持一致［１７］。ＩＬＲＯＧ指南为此提出了ＩＳＲＴ的概念［１９］。相对于ＩＮＲＴ，ＩＳＲＴ适当扩大了ＣＴＶ范围，从而降低了因影像误差和体位变化而引起的“脱靶” 风险。然而目前ＩＬＲＯＧ指南定义的ＣＴＶ往往受到影像评估的质量和准确性、放疗科医生对潜在亚临床病灶范围的认识以及邻近危险器官的剂量限制等多种因素的影响，对具体病例不同临床医生勾画的ＣＴＶ仍差异较大［２０］。因此，针对ＩＳＲＴ靶区急需进一步的指南和规范。

为了降低ｃＨＬ放疗的近期及远期不良反应，一方面在治疗理念推动下照射靶区日趋缩小，另一方面现代放疗新技术应用也有助于不断减少正常组织受量。Ｈｏｐｐｅ等［２１］的研究表明，与３ＤＣＲＴ和ＩＭＲＴ相比，质子治疗降低了５０％以上的全身Ｖ４水平，同时心脏、肺和乳腺等重要器官的Ｄｍｅａｎ也都明显下降。另一项研究则考察了深吸气屏气（ｄｅｅｐ⁃ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｒｅａｔｈ⁃ｈｏｌｄ，ＤＩＢＨ）在治疗纵膈ＨＬ时对ＯＡＲ的保护作用［２２］。该研究中每位患者均在自由呼吸和ＤＩＢＨ两种不同条件下进行ＣＴ模拟定位，研究结果显示ＤＩＢＨ技术能显著降低冠状动脉、心脏和肺的Ｄｍｅａｎ以及肺Ｖ２０水平。

六、新药在早期ｃＨＬ中的应用

近年来，许多不同作用机制的新药被开发用于治疗复发及难治性ＨＬ，其中包括Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ［２３］（以下简称ＢＶ）、免疫检查点抑制剂（如ｎｉｖｏｌｕｍａｂ［２４］）、ＰＩ３Ｋδ 抑制剂（如ＧＳ⁃１１０１［２５］）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ［２６］）、ｍＴＯＲ抑制剂（如Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ［２７］）等。一些研究者也开始尝试应用ＢＶ来提高早期高危ｃＨＬ的治愈率。一项探索性研究对新诊断的早期伴不良预后因素的ｃＨＬ患者先给予４周期ＢＶ＋ＡＶＤ方案治疗，随后予３０ＧｙＩＳＲＴ巩固治疗；结果显示９３％（２７／２９）患者经过４周期ＢＶ＋ＡＶＤ治疗后ＰＥＴ评估阴性，４例患者出现严重不良反应（包括粒缺性发热、外周神经炎和高血压），但未发现严重的肺不良反应［２８］。总体而言，加入ＢＶ后的短期疗效是令人满意的，同时近期的不良反应也是可耐受的。我们期待有更多新药能逐渐应用于早期ｃＨＬ，为临床医师和患者提供更多治疗选择。

七、总结

目前早期ｃＨＬ的治疗模式已相对成熟，治疗效果也已接近“瓶颈”。在肿瘤个体化治疗时代，注重治疗前到治疗结束后的全程风险评估并采取相应分层治疗策略是ｃＨＬ治疗的必然趋势。此外，向患者充分说明不同治疗方案的利弊，根据患者风险偏好制定相应的治疗策略，也是ｃＨＬ个体化治疗的重要环节。