黏膜相关淋巴组织淋巴瘤临床治疗进展

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【摘要】黏膜相关淋巴组织淋巴瘤好发于胃及头颈部，有多部位播散、惰性发展的特点，其中８０％左右为早期患者。根除幽门螺杆菌治疗为早期幽门螺杆菌阳性胃黏膜相关淋巴瘤患者的主要治疗方式。其他早期黏膜相关淋巴瘤及抗幽门螺杆菌失败胃黏膜相关淋巴瘤通过放射治疗可以取得良好疗效。近些年来放疗靶区的范围已由受累野照射向受累区域照射转变，放疗剂量也由高到低。本文主要针对以上几方面内容进行综述。

组织边缘区Ｂ细胞淋巴瘤，为边缘区淋巴瘤（ｍａｒｇｉｎａｌｚｏｎｅｌｙｍｐｈｏｍａ，ＭＺＬ）的一种。ＭＺＬ为一组疾病，按累及部位不同分为黏膜相关淋巴瘤、脾Ｂ细胞边缘区淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤３个亚型。ＭＡＬＴ淋巴瘤分为胃ＭＡＬＴ和非胃ＭＡＬＴ淋巴瘤，国外文献报道约占新诊断ＮＨＬ的７％～８％［１］。中国南方淋巴瘤协作组分析了２００２—２００６年４３９２例初治的ＮＨＬ，其中ＭＡＬＴ淋巴瘤占５􀆰 ７％，中位发病年龄５４岁，是最常见的原发Ｂ细胞结外淋巴瘤，好发部位依次为胃（４０％）、肺（１４％）、头颈（１４％）、眼及附属器（１２％）、肠道（１０％）以及乳腺等部位［２］。其临床表现因原发部位不同而各异。ＭＡＬＴ淋巴瘤８０％左右为早期（ ⅠＥ、 ⅡＥ期）［３⁃５］，因此本文主要阐述早期ＭＡＬＴ淋巴瘤的治疗。另外，ＭＡＬＴ淋巴瘤的分期存在一定的争议，胃黏膜相关淋巴瘤存在不同的分期系统［１］，因此本文也将阐述分期方面的内容。

一、分期

１．分期检查：ＭＡＬＴ淋巴瘤具有多部位、多处黏膜播散的特点［２］，因此准确的分期、尽可能的发现隐匿病灶是精确治疗的基础。结合ＥＳＭＯ指南及欧洲胃肠淋巴瘤研究组共识，Ｒａｄｅｒｅｒ等［１］列出了胃ＭＡＬＴ及非胃ＭＡＬＴ分期需要进行的检查推荐（表１）。一项研究发现，在３５例进行了全身１８ＦＤＧＰＥＴ⁃ＣＴ检查的经病理确诊的ＭＡＬＴ淋巴瘤患者中，接近一半患者ＰＥＴ检查为假阴性结果［６］。Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ等［７］在影像在淋巴瘤分期和疗效评估的作用共识中指出仅５３％～６７％的边缘区Ｂ细胞淋巴瘤患者表现为ＦＤＧ摄取。因此不推荐此项检查为诊断ＭＡＬＴ淋巴瘤的常规检查。

２．分期系统：目前，ＮＨＬ常用分期为ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期，但其在ＭＡＬＴ淋巴瘤的应用存在一定争议。因为ＭＡＬＴ淋巴瘤有多部位播散、惰性发展的特点，ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期在一些成对器官中的应用并不能完全反应其预后，比如眼眶、腮腺、肺。一项针对６０例眼附属器ＭＡＬＴ淋巴瘤的研究发现，Ⅳ 期患者的预后并不差于Ⅰ期［８］。国际结外淋巴瘤研究组公布的一项大型回顾性研究亦显示，多个部位、多处黏膜的播散并不影响近期的生存结果，Ⅳ期患者的５年ＯＳ仍接近９０％，即使存在不同结外部位受侵，其不同受侵部位仍可以分别放疗或手术［２，９］。但尽管存在争议，对于非胃ＭＡＬＴ淋巴瘤，ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期仍是应用最广泛的分期系统。对胃ＭＡＬＴ淋巴瘤，目前广泛应用的有ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期系统，以及近些年来出现的胃肠道淋巴瘤Ｌｕｇａｎｏ分期系统、胃淋巴瘤ＴＮＭ分期系统，各分期系统相应分期对比列于表２［９］。需要注意是Ｌｕｇａｎｏ胃肠分期没有Ⅲ期，ＡｎｎＡｒｂｏｒ分期Ⅲ期对应Ｌｕｇａｎｏ胃肠分期的Ⅳ期（播散至其他结外器官）。根据常树建等［１０］的研究，ＴＮＭ分期较Ｌｕｇａｎｏ胃肠分期能更好预测原发胃肠淋巴瘤患者的５年生存率，但该研究包含了部分非ＭＡＬＴ淋巴瘤患者，在单纯胃ＭＡＬＴ淋巴瘤中的应用需要进一步探讨。

三、治疗

１．Ⅰ期胃ＭＡＬＴ淋巴瘤治疗：流行病学及病因学研究显示Ｈｐ感染与胃ＭＡＬＴ发生相关，８０％以上的胃ＭＡＬＴ患者Ｈｐ阳性［１１⁃１３］。回顾性及前瞻性研究［８⁃９］均发现根除ＨＰ的治疗可以使ＨＰ阳性的胃ＭＡＬＴ患者５年ＯＳ达９０％以上，１０年ＯＳ达８０％以上。因为存在Ｈｐ检测假阴性可能或者其他螺旋杆菌属感染可能，ＥＳＭＯ指南［１４］甚至推荐Ｈｐ阴性患者也可予以抗Ｈｐ治疗，若２～３个月后内镜复查未见肿瘤消退则尽早开始放疗。如果肿瘤浸润超过肌层、胃周淋巴结阳性、ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）染色体易位，有可能抗Ｈｐ治疗反应不佳，如果患者有ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）易位，若Ｈｐ治疗抵抗则需尽早考虑放疗，无需等待反复的内镜疗效评价或可以首先考虑放疗［１４⁃１５］。因此，根除Ｈｐ的治疗已成为ＨＰ阳性 Ⅰ期胃ＭＡＬＴ患者的首选治疗［１４⁃１５］。一线抗ＨＰ治疗方案为以克拉霉素为核心的三联疗法，包括阿莫西林或甲硝唑以及一种质子泵抑制剂，具体剂量为克拉霉素５００ｍｇ／次，２次／次；阿莫西林１ｇ／次，２次／ｄ；奥美拉唑２０ｍｇ／次，２次／ｄ，疗程１０～１４ｄ。根除Ｈｐ治疗至少６周后或质子泵抑制剂结束至少两周后可采用尿素呼吸法检测是否Ｈｐ已根除，若仍然阳性，可采用二线方案［１４⁃１５］。一项Ｍｅｔａ分析显示采用含质子泵抑制剂、铋剂、甲硝唑、四环素的四联抗Ｈｐ方案，疗程１０～１４ｄ，即使在甲硝唑耐药率高的地区，比如香港Ｈｐ清除率仍然在８５％以上，对克拉霉素抵抗者，这种方案成功率在９０％～１００％［１６］。因此，欧洲胃肠淋巴瘤研究组（ＥＧＩＬＳ）建议采用含铋剂的四联疗法为二线治疗方案［１５］。根除Ｈｐ治疗结束后３～６个月进行第１次内镜检查评估胃ＭＡＬＴ淋巴瘤治疗疗效，对于持续Ｈｐ阳性患者可同时组织活检行细菌培养加药敏以更有针对性选择抗ＨＰ药物，此后每４～６个月进行１次内镜随访，连续２次，以确认淋巴瘤是否完全缓解，通常根除Ｈｐ治疗６～１２个月后能获得完全缓解［１５］。

２．放疗：ＭＡＬＴ淋巴瘤对放射治疗敏感。从表３可以看出，早期ＭＡＬＴ淋巴瘤和胃ＭＡＬＴ淋巴瘤抗Ｈｐ治疗失败时，中等偏低剂量的单纯放疗，ＣＲ达９５％以上，５年ＯＳ在９０％以上。基于这些研究，目前认为放疗为早期非胃ＭＡＬＴ淋巴瘤、Ｈｐ阴性和抗Ｈｐ失败胃ＭＡＬＴ淋巴瘤的主要治疗方法。

３．化疗、靶向治疗：表４为２００２—２０１３年间一些化疗加或不加美罗华以及美罗华单药治疗ＭＡＬＴ淋巴瘤的临床研究［２３⁃２９］。对既往未化疗者，初程治疗予以化疗ＣＲ率低，尤其对于非胃ＭＡＬＴ淋巴瘤，ＣＲ率仅４３％［２３］。Ｚｕｃｃａ等［２９］等的研究为前瞻性Ⅲ期随机对照研究，提示对于不适合局部治疗者或局部治疗无反应者，加入美罗华后能起到改善局控的效果，但ＬＣ提高并未转化成ＯＳ获益。即使对于抗Ｈｐ失败的胃ＭＡＬＴ淋巴瘤，美罗华单药治疗的ＣＲ率亦欠佳［２５］。大部分研究的对象为复发／难治ＭＡＬＴ淋巴瘤，囊括了Ⅰ—Ⅳ 期病例，未分层分析不同分期疗效情况，且整体上病例数较少、随访时间较短，难以说明化疗、靶向治疗在早期ＭＡＬＴ淋巴瘤及抗Ｈｐ失败的胃ＭＡＬＴ淋巴瘤中能获得类似放疗效果。目前认为，化疗、靶向治疗尚不能作为早期ＭＡＬＴ淋巴瘤及抗Ｈｐ失败的胃ＭＡＬＴ淋巴瘤的首选治疗方法。

４．化疗、靶向治疗与放疗疗效比较：目前，尚缺乏化疗、靶向治疗与放疗疗效比较的高水平的随机对照研究。

Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ和Ｃａｓｔｉｌｌｏ［３］回顾性分析了ＳＥＥＲ数据库中１１３４例胃黏膜相关淋巴瘤患者的资料发现，在ⅠＥ期患者中，单独接受放疗患者的淋巴瘤相关死亡率明显低于接受化疗者，分别为５􀆰 ３％及１９􀆰 １％（Ｐ＜０􀆰 ００１）。Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ等［３０］的另一项研究回顾性分析了７７７４例Ⅰ、Ⅱ期ＭＡＬＴ淋巴瘤患者的资料，其中３６％的患者首程治疗包括放疗，接受放疗患者的淋巴瘤相关死亡率在各个部位均低于不接受放疗者，尤其在腮腺、皮肤等部位，５年为０％。从上述２个大型的回顾性研究结果可以看出，包括放疗的方案疗效明显好于不包括放疗的方案。因此，目前推荐放疗为早期ＭＡＬＴ淋巴瘤的首选治疗（除外Ｈｐ阳性Ⅰ期胃ＭＡＬＴ患者），化疗或靶向治疗仅推荐用于放疗失败后的复发／难治或不适合放疗的患者。

５．放疗靶区及剂量：

（１）放疗靶区：随着对淋巴瘤临床病理认识的加深、影像诊断技术以及治疗技术的进步，淋巴瘤的照射靶区已由过去的受累野放疗发展为受累淋巴结放疗或受累区域放疗［３１］。受累淋巴结放疗理论认为放疗前的化疗等综合治疗有能力处理好镜下微浸润灶［３２］，它要求在放疗体位下把化疗前ＰＥＴ⁃ＣＴ影像与化疗后的尽量精确的影像融合后再勾画放疗靶区，仅照射化疗前肉眼可见肿瘤范围［３３］，因而可以大幅度减少正常组织受照射体积，目前主要应用于化疗敏感的ＨＬ和ＤＬＢＣＬ等。受累淋巴结放疗对影像检查和多影像融合的要求非常高，相对而言，受累区域放疗对影像检查和多影像融合的要求更符合临床实际情况［３２⁃３４］，因此其放疗区域除包括肉眼可见肿瘤外，亦包括了临床不确定区。目前，国际淋巴瘤放射肿瘤研究组、ＮＣＣＮ均推荐采用受累区域放疗治疗ＭＡＬＴ淋巴瘤［９，３３］，但对ＭＡＬＴ淋巴瘤缩减射野的依据并不太充分，多根据既往治疗经验和临床失败模式制定射野。基于ＭＡＬＴ常为同一器官多中心起病的特点，常对受累的整个ＭＡＬＴ器官进行照射，如胃、甲状腺、唾液腺、乳腺等；对于特定部位，器官整体治疗难度大、疗效不确切，也推荐对局部病灶进行照射，如肺、硬脑膜、脊膜、骨软组织和皮肤等。

（２）放疗剂量：２０１２年，Ｇｉｒｉｎｓｋｙ等［３５］报道了用２Ｇｙ２次的方式治疗１０例肺ＭＡＬＴ淋巴瘤患者的结果，中位随访５６个月后，所有患者均存活且无局部进展，５年ＰＦＳ为８７􀆰 ５％，该研究提示低剂量放疗治疗肺ＭＡＬＴ淋巴瘤有可能取得比较好的结果。但来自英国的一项多中心Ⅲ期随机对照研究比较了２Ｇｙ２次与２Ｇｙ１２次治疗惰性淋巴瘤（包括ＭＡＬＴ淋巴瘤）的疗效［３６］，该研究共入组了５４８例患者共６１４处病灶，其结果显示局部进展时间４Ｇｙ组明显短于２４Ｇｙ组（ＨＲ＝３􀆰 ４２，９５％ＣＩ为２􀆰 ０９～５􀆰 ５５，Ｐ＝０􀆰 ０００）。因此推荐２４Ｇｙ的照射剂量作为惰性淋巴瘤的标准放疗剂量，而４Ｇｙ可作为姑息放疗的一种选择。英国开展的另一项Ⅲ期随机对照研究比较了降低剂量与标准剂量对ＮＨＬ疗效影响，一共９９８例患者１００１处病灶入组，其中惰性淋巴瘤病灶３６１处，主要为滤泡淋巴瘤及ＭＡＬＴ淋巴瘤；随机分为接受标准、低剂量照射两组，标准剂量组剂量为４０～４５Ｇｙ分２０～２３次，低剂量组剂量惰性淋巴瘤为２４Ｇｙ分１２次，侵袭性ＮＨＬ为３０Ｇｙ分１５次；在惰性淋巴瘤中，治疗后１个月的总反应率（ＣＲ＋ＰＲ）标准剂量组为９３％，低剂量组为９２％，ＣＲ率分别为７９％、８２％，５年ＰＦＳ率分别为７８􀆰 ９％、７５􀆰 ６％，５年ＯＳ分别为７３％、７４％（Ｐ＞０􀆰 ０５），且急性不良反应及晚期并发症低剂量组都有降低趋势，在侵袭性ＮＨＬ中也取得类似结果［３７］。在有关胃ＭＡＬＴ淋巴瘤放疗的一系列回顾性研究中，３０Ｇｙ剂量取得了很好疗效［３１］（表３）。因此，目前ＭＡＬＴ淋巴瘤推荐的标准照射剂量为２４～３０Ｇｙ。

６．手术：尽管手术切除在一些ＭＡＬＴ淋巴瘤可以取得比较好的治疗效果，比如眼附属器ＭＡＬＴ淋巴瘤［３８］，１０年ＯＳ达９４％，但因为手术所导致的器官功能障碍有可能比淋巴瘤所导致的功能障碍更严重，所以目前手术常用于取病理组织活检、处理治疗并发症以及用于不适于其他治疗方法的复发患者，比如胃ＭＡＬＴ患者的出血以及穿孔等并发症的处理［１］，但对于已经完整手术切除的ＭＡＬＴ淋巴瘤，术后没有必要补充放疗［１，３８］。

三、小结

因为ＭＡＬＴ淋巴瘤有多部位播散的特点，治疗前详细的辅助检查是治疗成功的关键。 ⅠＥ期ＨＰ阳性胃ＭＡＬＴ的首选治疗为根除ＨＰ治疗，若抗ＨＰ治疗失败则选择放疗，ⅠＥ期ＨＰ阴性、ⅡＥ期胃ＭＡＬＴ及早期非胃ＭＡＬＴ首选治疗方式为放疗。放疗靶区目前推荐受累区域放疗，标准照射剂量推荐２４～３０Ｇｙ。