肝脾 T 细胞淋巴瘤诊治进展

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【摘要】肝脾 T 细胞淋巴瘤是一种特殊类型的外周 T 细胞淋巴瘤，因其肝脾增大的病理特点及表达 γδT 细胞受体的分子学特征而命名。其特点是肿瘤细胞主要分布于结外，尤其是肝、脾及骨髓的窦内浸润，从而导致肝脾肿大、外周血细胞减少等一系列临床表现。该病临床罕见，高度侵袭性，临床表现无特异性，诊断及治疗十分困难，常规化疗效果差，预后极差。为提高对该疾病的认识，及早识别诊断，探讨其治疗策略，本文从病因、临床表现、诊断及治疗等方面作一综述。

外周T细胞淋巴瘤（peripheralT-cell lymphomas， PTCLs）是一组异质性淋巴系统恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的10%[1]。肝脾T细胞淋巴瘤（hepatosplenicT-cell lymphoma，HSTCL）是一种特殊类型的外周 T细胞淋巴瘤，在各国占所有外周T细胞淋巴瘤的比例为：美国3%，欧洲2.3%，亚洲0.2%[1]。Farcet等[2]于 1990年首次描述了该疾病，2001年世界卫生组织将 HSTCL列为造血与淋巴组织系统肿瘤分类中一个独立的疾病。根据T细胞受体（T-cell receptors，TCR）的不同，HSTCL可分为γδ和αβT细胞淋巴瘤两种亚型，其中前者占绝大多数，前者多见于青年男性，后者多见于女性，但两者临床表现、病理特点和遗传学特征等均相似，因此已将它们都归类为肝脾T 细胞淋巴瘤[3]。

根据TCR不同，正常T细胞分成两类：αβT细胞和γδT细胞[4]。γδT细胞仅占外周血细胞的1%～5%，普遍分布于淋巴组织、黏膜、富含上皮细胞的组织比如皮肤、胃肠道。它们来源于骨髓中的CD4- /CD8- 胸腺前体细胞，在胸腺中分化成熟，通过TCR与细胞表面的CD3分子结合形成复合物从而获得抗原识别能力，但缺乏主要组织相容性复合体限制性[4-5]。

一、病因及发病机制

HSTCL的病因及发病机制尚不明确，长期的免疫抑制和持久的抗原刺激可能是最危险的因素[6]。大部分HSTCL发生于以下情况：实体器官移植后给予免疫抑制治疗[多为环孢素和（或）硫唑嘌呤] [7-8]，自身免疫性疾病如炎症性肠病（多为克罗恩病）、类风湿性关节炎、牛皮癣等使用肿瘤坏死因子α抑制剂联合巯嘌呤类药物进行免疫抑制治疗[9]。据文献报道，接受巯嘌呤类似物治疗（至少1年）的炎症性肠病患者发生淋巴瘤的风险是正常人的近6倍[10]。继发HSTCL风险最高的是长期接受巯嘌呤类似物（至少2年）的年轻男性炎症性肠病患者[11]，然而单独应用肿瘤坏死因子抑制治疗似乎并没有增加继发HSTCL的风险[9]。另外，感染疟原虫可引起长期的抗原刺激，亦可发生HSTCL[12]。EB病毒的作用并不完全清楚，它可能是通过提供长期持续的抗原刺激使γδT瘤细胞持续活化，从而对HSTCL产生影响[13]。EB病毒感染可以刺激大量细胞因子和趋化因子的分泌，比如干扰素γ、白细胞介素2受体、肿瘤坏死因子α、巨噬细胞炎性蛋白1α等，这些因子可能与EB病毒相关性噬血细胞综合征、T细胞和NK 细胞淋巴瘤有关[14]。但EB病毒更常见于B细胞淋巴增殖性疾病，仅能在极少数突变的γδT细胞中找到，这提示EB病毒感染在HSTCL的发病机制中可能并不起关键作用[15]。

在免疫抑制状态下，因为机体清除病原菌能力下降，所以T细胞接受大量抗原刺激的次数增多，从而促进细胞的增殖、转化和突变如i7q或8染色体，进一步导致肿瘤克隆膨胀，进而使所有受影响的器官发生窦内扩散，产生相应的临床表现[16]。

二、临床表现

1. 发病情况：HSTCL主要见于年轻男性， Weidmann[17]和Belhadj等[18]报道其中位年龄分别为 29岁、34岁，中位生存期分别为8个月、16个月；魏拴增等[3]报道其平均年龄为32岁，平均生存期8.3 个月。

2. 症状及体征：由于肿瘤细胞主要分布于结外，尤其是肝、脾及骨髓的窦内浸润，因此出现肝脾肿大、外周血细胞减少[17-18]。患者常首先表现为发热、乏力、体质量下降、因脾大而腹部不适，有时黄疸。体格检查几乎均有脾大，80%有肝大，淋巴结病变少见[17]。

3. 血生化指标：可发现全血细胞减少、乳酸脱氢酶增高、转氨酶及碱性磷酸酶轻度增高。45%白细胞减少，84%贫血，85%血小板减少[17]。血小板减少的程度与疾病进展呈正相关，甚至在脾切除术后的患者也是如此[18]。获得完全缓解的患者再次出现血小板减少表明疾病复发[18]。

4. 常见并发症：噬血细胞综合征是一组以病态的免疫激活为特点的综合征，临床特征为高炎症反应引起的发热、血细胞减少、脾大、骨髓可见噬血现象、高甘油三酯血症及低纤维蛋白原血症[19]。巨噬细胞的过度活化与大量的促炎因子比如干扰素γ 和肿瘤坏死因子α、白细胞介素18等有关[19-20]。

三、诊断

该病进展迅速，且临床表现无特异性，因而诊断较困难，易被延误。从首次出现临床症状到确诊为HSTCL的中位时间为60 d[18]。目前关于该疾病尚无统一的诊断标准。

1. 病理特点：其病理学的特征性表现是肿瘤细胞在肝、脾、骨髓的窦内浸润[21]，淋巴结多不累及。骨髓活检可见粒、红、巨核三系细胞过度增生，多侵犯窦内；脾脏显著增大，主要侵犯红髓，表现为脾索区及窦内侵犯，而白髓萎缩或消失；肝脏轻度增大，肿瘤细胞常沿肝窦浸润，表现为肝窦扩张，而肝门常不受侵犯[22]。肝、脾等组织可见异常淋巴细胞窦内浸润，免疫组化示：CD45RO＋、CD2＋、 CD3＋、CD4－/＋、CD5－、CD7＋、CD8－/＋、CD20－；多数可累及骨髓，免疫组化同肝脾[21,23]。

2. 流式免疫分型：骨髓流式细胞免疫分型通常为 CD2＋、CD3＋、CD4-、CD5－、CD8－、CD7＋、CD16＋、 CD56＋，极少数为CD8+，亦可见CD3－、CD5+、CD7－，也常见CD11b、CD11c、CD38、CD43阳性表达，B 细胞标志物（CD19、CD20、CD21、CD22）及CD10、 CD15、CD25、CD33、CD34、CD41、CD68常为阴性[17-18]。常表达T细胞胞质内抗原（T-cell-restricted intracellularantigen，TIA-1），不表达细胞毒性分子颗粒酶B、穿孔素、Fas配体等。绝大多数表达 TCRγδ，少数表达TCRαβ[17-18]。

3. 染色体及分子学改变：主要和常见的染色体异常是i7q，其次是＋8、-Y、-21及11q14、t（7；14）（q34；q13）、2q23；q37的删除等[24]。i7q染色体突变的结果是一个TCRγ等位基因缺失，而一个 TCRβ等位基因复制[25]。与其他T细胞淋巴瘤不同的是，HSTCL还有独特的分子学特征：NK细胞相关的分子、致癌基因FOS和VAV3、与细胞运输相关的鞘氨醇磷酸酶受体5、酪氨酸激酶SYK等高表达，而抑癌基因AIM1低表达[26]。HSTCL与酪氨酸激酶 SYK的高表达和抑癌基因AIM1的缺失相关，并且这些改变都可以在7号染色体上找到，它们可能受染色体臂的缺失或者复制的影响[26]。

四、疾病预后及治疗

1. 预后：HSTCL恶性程度高，预后极差。 Falchook等[27]报道，女性中位总生存期为25个月，而男性仅8个月；获得完全缓解的患者的中位总生存期为13个月，而未获得完全缓解的患者仅7.5个月。预后相关的危险因素包括男性、疾病未完全缓解、既往免疫功能低下、无TCRγ链基因重排等[27]。

2. 治疗现状及进展：脾切除仅能消除脾破裂的风险，改善外周血细胞减少，但并不能改变疾病的自然病程[28]。目前关于该疾病尚无很好的治疗方案，现有的治疗手段主要包括以CHOP为基础的化疗、造血干细胞移植、嘌呤类似物、靶向药物等，但尚缺乏确切有效的证据，已有的报道治疗效果普遍不佳。

（1）常规化疗：常用的化疗方案有：标准的 CHOP方案、CHOP类似的方案、以铂类为基础的方案、Hype-CVAD、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷、大剂量阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂）等，可能使疾病获得短暂反应，但多数难以缓解或者很快复发[29]。

（2）造血干细胞移植：造血干细胞移植的疗效仍不确切，但可能使患者获得长期生存。Tanase等[30]回顾分析25例HSTCL患者，其中18例行异基因造血干细胞移植，7例行自体造血干细胞移植，中位随访 36个月，分别有2例和6例复发。异基因造血干细胞移植后3年无进展生存率为48%。最近的一项荟萃分析显示：接受异基因造血干细胞移植的54例HSTCL 中，移植前41%患者达完全缓解，43%达部分缓解， 16%疾病进展。移植后无复发生存期和总生存期的中位时间分别为18个月和68个月，预计3年无复发生存率和总生存率分别为42%和56%[31]。国际血液和骨髓移植研究中心登记和随访了自1999年至 2011年接受造血干细胞移植的HSTCL患者。初始数据显示自体造血干细胞移植后存活率是88%，异基因造血干细胞移植则是68%，存活率差异无统计学意义。但该研究中心对所有T细胞淋巴瘤患者最近的数据分析表明异基因造血干细胞移植后疾病复发的风险明显降低，然而治疗相关死亡率增加[29]。

（3）嘌呤核苷类似物：嘌呤核苷类似物是一种通过阻断DNA合成而发挥作用的免疫抑制剂和抗肿瘤药物。喷司他丁是一种嘌呤类似物和强有效的腺苷脱氨酶抑制剂，对γδT细胞淋巴瘤具有选择性杀伤作用，单药治疗可迅速有效减少或彻底清除循环的γδ肿瘤细胞，同时改善肝脾肿大及B症状，效果显著[32-33]。Aldinucci等[32]报道，4例HSTCL患者应用喷司他丁治疗，48h后3例患者瘤细胞表达的 CD3和TCRγδ检测不出，1例减少了90%。Bennett 等[34]报道1例脾切除术后1年确诊HSTCL的患者，单药喷司他丁治疗后症状改善，欲行异基因造血干细胞移植前以ESHAP方案化疗，出现严重全血细胞减少，再次使用喷司他丁后血常规改善，后接受大剂量BEAM方案化疗序贯异基因造血干细胞移植，2 个月后死于GVHD。此外，Grigg[35]报道1例对多种化疗药物无效的HSTCL患者，单用喷司他丁后获得了临床缓解。Iannito等[36]报道了1例HSTCL，单药喷司他丁治疗即获得完全缓解（6个月）。

（4）单克隆抗体：阿伦单抗是一种CD52单克隆抗体，由于在PTCL中CD52高表达，因此该药物被用于治疗难治性PTCL[37]。Jaeger等[38]使用阿伦单抗联合克拉屈滨，随后阿伦单抗维持治疗1例HSTCL 患者，获得持续的临床和分子学缓解（27个月），脾大消失，骨髓和外周血的TCR基因重排完全消失。Mittal等[39]用阿伦单抗联合氟达拉滨治疗1例常规化疗失败的HSTCL患者，获得了3个月的缓解。

（5）叶酸拮抗剂：叶酸拮抗剂普拉曲沙已经批准用于难治性PTCL[40]。Gumbs等[28]报道了1例 HSTCL患者对环磷酰胺、喷司他丁、吉西他滨、脂质体阿霉素均反应差，行脾切除术后予以普拉曲沙治疗，获得完全缓解，后行异基因造血干细胞移植。

（6）其他药物及新的研究方向：一些单克隆抗体如贝伐单抗、mogamulizumab和蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂来那度胺，组蛋白脱乙酰酶抑制剂如伏立诺他和罗米地辛和细胞抑制剂如依托泊苷、苯达莫司丁等已经用于晚期或者复发的个别PTCL病例，但其对HSTCL的疗效仍有待研究[29]。

由于酪氨酸激酶在αβ和γδHSTCL均表达上调，而在正常的T细胞却没有，这预示着酪氨酸激酶抑制剂亦可能是靶向治疗药物[41]。通过间充质干细胞抑制γδT细胞增殖治疗HSTCL的机制还有待深入研究[42]。

五、总结与展望

肝脾T细胞淋巴瘤临床罕见，其病因及发病机制仍待研究。由于疾病进展快，常规化疗效果差、病死率高，因此需提高对该病的认识，尽早诊断，尽早治疗。大剂量化疗后序贯造血干细胞移植可能是较有效的治疗方法。移植前后应用喷司他丁可最大限度清除体内微小残留病变，可能进一步提高移植效果。阿伦单抗及普拉曲沙亦可能对疾病的缓解有帮助，但仍需大量的药物与临床试验进一步证实其治疗效果。积极探索新的靶向药物及其他治疗策略亦是今后的研究方向。