胃癌免疫治疗的进展

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本帖最后由虎光着于 2018-8-3 10:35 编辑

【摘要】胃癌是发病率及病死率极高的恶性肿瘤，化疗及靶向治疗等晚期胃癌的治疗方案非常有限。免疫治疗是抗肿瘤治疗的新生力量。目前研发的药物主要靶向cTLA．4 及Pnl倒附．通路，Ipilimumab(全人源化的抗CTLA4抗体)、 Pembmlizumab(全人源化的抗PD．1抗体)和Nivolumab(全人源化的抗PD．1抗体)等数种药物已顺利通过临床试验，并被FDA批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。多项临床试验正在验证这些药物在包括晚期胃癌在内的各种晚期实体瘤中的疗效。针对晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的临床试验(KEYN07IE．012)发现，对于PD．L1阳性的晚期胃癌患者．抗PD．1治疗初步看来是一种安全有效的选择。此外．多项针对过继性细胞治疗和肿瘤疫苗治疗胃癌的临床试验也正在进行中。本文将对晚期胃癌免疫治疗方面的最新进展进行综述。

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，我国是胃癌发病率和死亡率均较高的国家…。胃癌传统治疗方式包括手术、放疗与化疗，可使晚期胃癌患者的生存得到一定程度的改善。肿瘤免疫治疗是是继手术、放疗、化疗及靶向治疗后的抗肿瘤治疗新的支柱。肿瘤免疫治疗应用免疫学的原理和方法，通过调动机体的天然防御机制或应用生物制剂等刺激机体自身的抗肿瘤免疫反应，从而控制和杀伤肿瘤细胞。免疫治疗现有的策略和方法主要包括：过继性细胞治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点的调节。近年来，在恶性肿瘤领域。免疫治疗特别是免疫检查点调节治疗取得巨大进步．已有数种免疫检查点调节靶向药物被FDA批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗，2013年12月《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首[2]。已经有研究显示．免疫治疗特别是免疫检查点调节治疗在晚期胃癌是一种充满前景的治疗手段。本综述将以免疫检查点调节为重点．针对免疫治疗几大常用方法在胃癌领域的研究进展进行综述。

一、免疫检查点调节

免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路。生理情况下．它们在维持自身免疫耐受、调节生理性免疫应答的持续时间和幅度方面起重要作用。以避免免疫反应对正常附属组织造成损伤和破坏。然而在恶性肿瘤中，免疫检查点与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点通路由配体／受体的相互作用所调控，目前已发现多个抑制性的受体，包括细胞毒T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lyrnphocyte antigen．4，CTLA-4)、程序性细胞死亡分子1(pm目rammed deatll．1，PD．1)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TceU immunoglobulin．and mucin．domain．containing molecule．3，TIM．3)和淋巴细胞活化基因．3 分子(1ymphoc)，te activation gene．3，LAG．3)等，其中CTLA．4 和PD一1分别是第一和第二个应用于临床的T细胞免疫检查点[3】。c’rLA_4与PD．1多表达于淋巴细胞表面．而PD．1的配体PD．L1多表达于肿瘤细胞表面，也可表达于抗原呈递细胞。当T细胞被激活后，细胞膜C7rLA．4的表达通过复杂的机制被上调，使其竞争性结合cD80和cD86分子，抑制 CD28共刺激信号，从而抑制T细胞的功能。而PD．1与其配体PD-Ll和PD．L2结合后，通过抑制激活T细胞的激酶信号通路而发挥负调节作用[引。因此，靶向C7IIA．4以及PD．1 通路的单克隆抗体可以阻断抑制性免疫信号，见图1。它们在临床上对多种肿瘤显示出强大的抗肿瘤效应。目前针对 C1rIA_4及PD．1／PD—L通路的多种靶向药物成功进入临床试验(5】o部分药物包括Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab已被FDA批准上市，于黑色素瘤和非小细胞肺癌中取得相应的适应证，见表1。在胃癌领域目前也有多项临床研究正在开展或已完成，见表2。

1．抗C’rLA．4治疗：7I'remelimumab是一种全人源化的抗 CⅡA_4单克隆IgG2抗体，已在恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤等多种肿瘤中进行评估，显示出一定的抗肿瘤效应㈣。—颂2010年报道的Ⅱ期临痢粼了‰meli眦rnab 对晚期胃及食管腺癌的疗效，该研究入组的患者至少接受过一种铂类为基础的化疗，共有18例患者参加试验．受试者每3月接受一次7№melimumab治疗，每3月行疗效评价。直至疾病进展。结果显示，1例患者在8程治疗后达到部分

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缓解(panial remission，PR)，4例患者在治疗期间最佳疗效为疾病稳定(stable disease，SD)，中位疾病进展时间(time to pmgression，1耶)为2．83个月，中位0S为4．83个月。尽管整体疗效并不显著，但在疗效达PR的那位受试者中 1kmelimumab显示出持久的抗肿瘤效应。该患者人组时存在着多发肝、肺、肾上腺、胸膜、淋巴结以及骨转移瘤，在接受了11程1’remelimumab治疗后，0S超过32．7个月[11]。该研究结果提示，未经筛选的胃及食管腺癌，rIkmelimumab抗 crIIA．4治疗的疗效欠佳。但在某些特殊的亚型中可能取得理想而持久的疗效。这提示寻找疗效预测指标、选择合适的人群对于靶向免疫检查点治疗具有重要意义。

另一种抗CⅡA．4的全人源化IgG2单克隆抗体 Ipilimumab，其在恶性黑色素瘤中已显示出明确的疗效[12]。 2011年3月，FDA批准Ipilimumab用于治疗既往治疗失败的不可切除的Ⅲ一Ⅳ期黑色素瘤。这是FDA批准的首个用于治疗恶性肿瘤的免疫检查点调节药物。随后，一项二期临床试验(Nc哟!165216)证实了它在非小细胞肺癌中也具有一定疗效[B]。在胃癌方面，一项入组144例患者的二期临床试验(NC哟!585987)研究了于PF方案一线化疗后使用 Ipilimumab维持治疗胃或胃食管结合部腺癌的疗效。研究已于今年结束，结果有待公布。

2．抗PD一1／PD．L治疗：在2015年的ASC0．GI会议上，一项胃癌免疫治疗的重要研究KEYNOTE—012(NClDl848834)亮相，该试验评价的药物为Pembmlizumab，一种高特异性的抗PD．1的人源化I异G4单克隆抗体。在 Pembmlizumab应用于胃癌之前，一项大型随机一期临床试验KEYNO，IE．001(NC罚1295827)显示PerIlbrolizumab在 135位转移性黑色素瘤患者的总有效率达38％：另一项一期临床试验(NC哟!295827)则在173例Ipilimumab耐药的晚期黑色素瘤患者中再次验证了Pembmlizumab的疗效。总有效率为26％[㈨51。FDA于2014年批准其用于晚期或不可切除的Ipilimumab耐药的黑色素瘤的治疗。同样在 KEYNOTE一001(NC哟!295827)临床试验中，Pembmlizumab 在非小细胞肺癌中也显示出了非凡的疗效。尤其是针对肿瘤细胞PD．L1阳性的患者[16]。该研究结果促使FDA于2015 年10月2日宣布加速批准Pembrolizumab用于铂类为基础化疗耐药且PD．L1特定检测方法阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗。Pembrolizumab在胃癌治疗中的表现也相当鼓舞人心。KEYNOrIE．012(Nc阳1848834)研究对165例晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的患者进行筛选，40％(65／165)患者为PD．L1阳性(定义为PD—L1基质染色阳性或肿瘤细胞染色阳性率≥1％)，其中有39位患者入组．每2周接受1次 Pembmlizumab(10 m以g)治疗。研究结果显示PR率为22．2％，另有13．9％患者达SD．中位PFS与OS分别为1．9月及11．4 月。不良反应中疲乏最常见，发生率为17．9％，3～4级不良反应发生率仅12．8％：免疫相关的不良反应总发生率为23．1％，3～4级发生率仅5．2％。此外，该研究中还观察到 PDLLl表达与0s之间存在着相关性。该研究提示PeⅡlbroU硼mab治疗PD．L1阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌有效安全，并且采用PD．L1阳性作为筛选指标，有可能富集能从抗PD．1单克隆抗体治疗中获益的人群。

随着KEYN0．IE．012试验中Pembmli孤mab在胃癌治疗中取得的可喜成绩，多项有关Pembmlizumab在晚期胃癌治疗的临床试验也陆续开展起来。值得关注研究的包括： KEYN0-IE．059(NC弼2335411)，Pembmlizumab单用或联用 PF方案治疗复发(或晚期)胃或胃食管结合部腺癌的二期临床试验；KEYN0-IE．06l(NCTD2370498)，Pelllbroli娜mab对比紫杉醇治疗一线PF方案耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌的三期临床试验；l(EYNOTE．062(NCTD2494583)， Pembmli蹦mab+PF(或xP)对比PF(或xP)一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的三期临床试验。期待这些研究的结果谱写胃癌治疗药物的新篇章。

Nivolumab是一种抗PD．1的全人源化IgG4单克隆抗体，已有多项临床试验证实它在多种肿瘤中显示出卓越的疗效。Nivolumab于2014年12月被批准用于治疗Ipilimumab耐药的晚期(或不可切除)黑色素瘤，并于2015年5月被批准用于治疗铂类为基础化疗耐药的转移性肺鳞癌。随后基于 CheckMa枷57(NC即1673867)试验的结果，FDA于2015年 10月9日也批准Nivolum8b用于铂类为基础一线化疗耐药的非鳞非小细胞癌。目前。一项评估Nivolurnab单药和 Nivolumab联合Ipilimumab治疗在进展期或转移性实体瘤中的疗效及安全性的一期和二期临床试验(Nc哟!928394) 正在进行中，该研究可入组5种肿瘤：三阴性乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌以及胃癌。计划人组410例患者，估计2017年完成。另一项一期和二期临床研究CheckMate358(Nc7Iu2488759)将探索Niv01umab在病毒相关性肿瘤，包括胃癌中的疗效及安全性。此外。一项随机对照多中心三期临床试验(NC．ID2267343)，将评估Nivolumab在标准治疗失败的不可切除的复发或转移性胃腺癌中的疗效。该研究计划入组480例患者，预期2017年10月完成，结果也很值得期待。

PD．L1是PD．1的配体。目前也有不少针对PD．L1研发的靶向药物。如Avel叫Iab和MEDl4736。一项在日本开展的一期临床试验(NC哟1943461)将会探索Aveh珊ab在局部晚期或转移实体瘤中的药代动力学、安全性及疗效等，随后试验拓展部分将集中于亚洲胃癌患者。MEDl4736目前在多种晚期实体瘤中进行临床试验，一项一(b)期和二期临床试验 (NCI抛340975)将研究MEDl4736和1hmelim硼讪l单药或联合使用。治疗复发或转移性胃及胃食管腺癌的疗效。

二、过继性细胞治疗

将肿瘤特异性T细胞输人肿瘤患者体内被称为过继性细胞治疗。从人体分离T细胞，在体外扩增，再大量回输，这是过继性细胞治疗的基本模式。1988年，R0senberg等[17】使用肿瘤浸润的淋巴细胞联合IL-2治疗20例转移性黑色素瘤，在既往lL-2治疗耐药的患者中总反应率为40％，而在既往未接受过IL-2治疗的患者中总反应率达60％。2002年，K0肿等【18]报道了一项过继性免疫治疗在晚期胃癌患者中的临床试验结果：44例患者中。使用肿瘤相关淋巴细胞联合低剂量化疗的患者生存时间明显比单纯化疗组延长(中位OS：11．5比8．3 m，P<0.05)。随后一些小型研究在胃癌中探索了白体自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和 ^y8T细胞等在过继性细胞免疫治疗在胃癌中的价值，认为过继性细胞治疗联合化疗产生的副反应可耐受、可以改善胃癌患者的生活质量并延长生存时间[1妣¨。使用肿瘤特异性抗原刺激免疫细胞可增加其抗肿瘤特异性。在胃癌中。使用黑色素瘤相关基因3(眦l蚰oma．鹪sociated蚰tigen 3，MAGE． 3)和HER．2／neu多肽对树突状细胞进行免疫刺激被证实安全有效[扭圳。嵌合抗原受体是通过基因改造技术产生的一种融合的分子，它由肿瘤相关抗原结合区域、铰链区域、跨膜区域和胞内区域组成。与T细胞抗原受体不同，嵌合抗原受体对 T细胞的激活不依赖于MHC分子例。表达抗CD．19嵌合抗原受体的T细胞最近在急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤和惰性B细胞淋巴瘤的治疗中取得了成功。在治疗有效的同时副反应尚可耐受【踟”。CAR T细胞治疗对于胃癌的应用尚未起步。目前，两项利用抗CEA．CAR T细胞治疗CEA阳性肿瘤的一期临床试验(Nc-ID2349724、NC哟2416466)正在招募患者。抗CEA．CAR T细胞对于胃癌治疗的价值将得到初步探索。

三、肿瘤疫苗

肿瘤疫苗通过激发肿瘤特异性T淋巴细胞来增强机体免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的能力。肿瘤疫苗包括肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、多肽疫苗、基因疫苗和免疫佐剂等(荔1。Sipuleucel．T(商品名：Provenge，加拿大Dendreon公司)是全球第一个被FDA批准的肿瘤疫苗。于20lO年4月获批用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的前列腺癌。迄今为止，已有多种肿瘤疫苗被识别，并用于检测抗肿瘤治疗价值。

在胃癌中，既往研究也发现了多种肿瘤多肽疫苗的抗肿瘤作用。G17DT是一种来源于胃泌素．17的9个氨基酸组成的抗原表位。一项单臂二期多中心临床试验探索了在转移或不可切除的胃及胃食管结合部腺癌中。G17DT结合PF (顺铂+5．FU)方案化疗的疗效。血清抗体水平结果发现， 69％患者产生了免疫应答，这部分患者较未产生免疫应答者有更长的’I’rP和Os【引。M鹪uzawa等【圳开展的一项一期和二期研究中。来源于VEGFRl和VEGH眨的多肽疫苗与化疗(s．1+DDP)联合被证明能诱导一种VEGF特异性细胞毒淋巴细胞反应，在进展期胃癌患者中有效率达到55％，有 82％的患者对两种多肽疫苗产生细胞毒性T细胞免疫应答，并显示出更长的’I’rP与OS。在此基础上，另一项一期临床试验将来源于vEGFRl的多肽抗原与另一种来源于 URLCl0的多肽抗原联合，用于化疗耐药的晚期胃癌患者，证实了两种多肽抗原合用的安全性[，¨。此外。一项探索多靶点疫苗01湛GC．A24在晚期胃癌中疗效的一期和二期临床试验预期今年结束(NC．IDl227772)。

四、展望与挑战

免疫治疗在多种晚期实体瘤中均已显示出不错的疗效．特别是免疫检查点调节治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中获得了巨大的成功，已取得适应症的药物包括：抗cTLA．4的Ipilimumab(FDA批准用于黑色素瘤)、抗PD．1 的Nivolumab(FDA批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌)以及Pembmlizumab(FDA批准用于黑色素瘤和非小细胞肺癌)。肿瘤的治疗已经进入了免疫治疗的时代。

胃癌作为一种恶性程度极高的肿瘤，预后较差。细胞毒药物在晚期胃癌的研究已进入平台期，一线治疗以5．Fu类联合铂类为主，二线治疗虽也有几种选择，但很难再有大的突破。在靶向治疗方面，ToGA研究将曲妥珠单抗引入Her-2 阳性患者的治疗中．曲妥珠单抗的使用可以逆转Her一2阳性患者与阴性患者之间的生存差异[珏…。然而，胃癌靶向治疗的研究大多数都已宣告失败，而免疫治疗成为新的研究方向。总体来说，免疫治疗在胃癌有效率并不高。由于研究证据级别不足．过继性细胞治疗与肿瘤疫苗在胃癌治疗的价值有待进一步探索。上述临床试验中，免疫检查点调节治疗在未经筛选的胃癌患者中的效果并不如在黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤中鼓舞人心。wang等[35]采用免疫组化的方法对277例晚期实体瘤患者进行PD．Ll表达水平的检测．发现不管是在肿瘤浸润的淋巴细胞中．还是在肿瘤细胞中，与黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等肿瘤相比，胃癌 PD．L1的阳性率均更低。此外，大多数胃癌也不像上述几种类型的肿瘤一样，能够诱导效应性T细胞的反应。然而免疫治疗对于胃癌具有相当大的潜在价值。幽门螺杆菌或EB病毒感染导致的慢性炎性改变是促进胃癌发生发展的重要因素。在炎性因子和趋化因子的介导下，多种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和髓源抑制性细胞等迁移至肿瘤微环境。免疫细胞分泌的一些细胞因子如IFN一．y和IL一1 等，可上调免疫检查点的表达。抑制免疫反应的程度。因此，胃癌是免疫治疗潜在有效人群。免疫检查点调节治疗在胃癌的几项临床研究也显示，虽然未经筛选的患者疗效不尽人意，但KEYNOTE．叭2研究中，经过筛选的PD．L1阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，接受抗PD—L1治疗可达到22．2％的有效率。因此，通过某些指标有效地筛选出可获益人群是胃癌的免疫检查点调节治疗的关键。

PD．Ll表达较高的胃癌患者，预后相对较差[“川。根据 KEYN0rIE．012研究，当PD—L1表达水平作为连续变量时，它与0s存在相关性．提示PD—L1的表达水平可能适合作为抗PD．1治疗胃癌的筛选指标。类似的相关性虽然也在其它肿瘤(如非小细胞肺癌)中被揭示，但也有研究发现PD—Ll 表达水平并不能很好地预测疗效[强引。事实上由于一些主观和客观的因素，将PD—L1表达水平作为判断患者是否接受抗PD一1治疗的评价指标仍有一定限制性。目前存在问题包括：(1)免疫组化法检测PD—L1表达水平结果误差大。检测结果因使用抗体的不同而有差异，也可能因为操作程序与平台的不同而不同；(2)染色后对阳性结果的判读标准不统一。在KEYN0r11E一012研究中，PD—Ll阳性的标准是使用22c3抗体行免疫组化检测，PD．L1间质染色或>1％肿瘤细胞染色判读为阳性。针对该问题，2015年10月2日FDA批准Pembrolizumab用于非小细胞肺癌的同时．还批准了检测 PD-L1表达水平所使用的试剂盒：PnLl IHC 22c3 phamDx，以此来规范PD．L1的检测方法。以指导Pembmlizumab的临床应用；(3)PD．L1的来源不统一。PD—L1可表达于肿瘤细胞，也可表达于浸润于肿瘤中的淋巴细胞．如何作出最佳选择? 且由于肿瘤异质性，同一肿瘤的不同部位，PD．L1表达情况同样可能存在差异．对于活检标本是很大考验。此外，随着治疗的干预肿瘤PD—L1表达情况可能发生变化，多项研究发现．化疗和放疗都可能促使PD．L1上调[帅．4“。然而在临床实践中．可供检测的标本多取自早期，使用早期标本判断晚期肿瘤患者是否适合接受抗PD．1治疗则欠妥。由此可以看出，单一使用PD—Ll作为疗效预测指标不一定是最佳选择。

2014年癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA) 研究网络的研究人员将胃癌分为4种亚型：EBV阳性型、微卫星不稳定型、基因稳定型和染色体不稳定型。研究成果发表在《Nature》杂志中[蛇圳。其中EBV阳性型伴随JAK2、 PD．L1和PD．L2基因的扩增。提示该亚型存在着肿瘤微环境免疫抑制并可能成为免疫检查点调节治疗的潜在人群。实际上，这一机制在EBV相关性恶性肿瘤是中普遍存在的[—一]。EBv相关性胃癌也已被多项研究证实与免疫反应的有关基因异常调节相关，包括JAK2、PD．L1与PD．L2 的扩增、某些趋化因子和炎性因子的过表达、MHc．I及 MHC．Ⅱ类分子上调等[“'47]。EBv相关性胃癌在胃癌中所占的比例约为5．0％．17．9％，这一亚群很有可能是能从胃癌免疫检查点调节治疗中获益。

2015年AsC0年会上报道了一个亮点研究。即来自约翰霍普金斯医院的基于基因错配修复(mismatch repair，MMR) 状态的晚期癌症抗PD．1免疫治疗的NC罚1876511研究。结果很快发表在权威杂志《the New En91andJoumal of Medicine》上[驯。这项二期临床试验评估了Pembrolizumab用于11例微卫星不稳定的结直肠癌、2l例微卫星稳定的结直肠癌以及9例微卫星不稳定的其他肿瘤的治疗。在上述3 个人群中．Pembrolizumab总反应率分别为40％、0和 71％。全外显子测序结果显示，相比于微卫星稳定的肿瘤，微卫星不稳定的肿瘤有更多的体细胞突变，且更高的体细胞突变率与更长的PFs相关。既往研究认为，微卫星不稳定的肠癌有较多的淋巴细胞浸润，一个合理的解释是体细胞突变将产生由肿瘤细胞表达的新生抗原，因此，相对于微卫星稳定的肿瘤更容易引发免疫系统的抗肿瘤效应。实际上，在上述《Nature》杂志中发表的TcGA对胃癌的分子分型研究中．微卫星不稳定组的JAK2、PD．L1和PD—L2的水平虽不及EBv组高．但相对于基因稳定型和染色体不稳定型都更高[42]。既往报道，胃癌微卫星不稳定的阳性率波动在 8．5％～37．8％，这部分人群也可能适合胃癌免疫检查点调节治疗。

因此。靶向免疫检查点治疗在胃癌中是相当有前景的治疗模式，可能的有效人群包括PD．L1阳性胃癌、EB病毒相关性胃癌和微卫星不稳定性胃癌患者等．相信随着相关临床试验的开展与研究的深入．将有很大机会筛选出合适的胃癌人群，推动免疫检查点调节治疗应用于临床实践。

如果说如何选择合适的治疗人群是启动免疫治疗的关键，如何选择最佳的治疗模式则是推动其应用的关键。目前对治疗模式的探索方向包括：(1)对免疫检查点调节治疗，从单药治疗迈向联合治疗。一项三期随机对照临床试验比较了Ipilimumab与Nivolumab单用或联用治疗初诊不可切除的Ⅲ．Ⅳ期黑色素瘤，联合组明显增加了3—4级不良反应．同时证实了在PD．L1阴性的患者中联合治疗较任何单药治疗均能明显提高疗效[51]。

2015年4月发表在《the New England Joumal of Medicine》杂志的1例个案报道，介绍了 1例胸壁巨大黑色素瘤患者在使用单剂量Ipilimumab与 Niv01umab联合治疗后，仅3周时间肿瘤迅速消失，甚至快过机体正常组织修复时间[引。上述研究提示抗PD．1／PD．L1 通路与抗cⅡA．4联合治疗．在某些亚群肿瘤中可能具备相当高的抗肿瘤效应；(2)不同免疫治疗方法的联合。例如，对于非免疫原性肿瘤．使用肿瘤特异性疫苗诱导免疫应答，使效应性T细胞趋化至肿瘤微环境．再结合免疫检查点调节治疗是一种理论上非常合理有效的治疗模式。这一理论在已在研究中得到证实阻训。胃癌同样作为一种免疫原性较弱的肿瘤，此种治疗模式具有很大的潜能；(3)免疫治疗与化疗、放疗的联合应用[55-蚓；(4)免疫治疗与其它靶向治疗的联合应用．如抗vEGF、抗He卜2、多种TKI类靶向药物．都是值得探索的治疗模式旧驯。

除了上述的目标人群筛选指标和治疗模式的探索，仍有不少其他亟待解决和深入研究的问题。免疫治疗的疗效评价标准不同于普通化疗，免疫检查点调节治疗的临床试验中．已经观察到一些不同于肿瘤对化疗应答规律的应答模式．因此REsIST实体瘤疗效评价标准并不完全适用于免疫治疗，需要确定新的合适的疗效评价方案，免疫相关应答标准(im舢ne-related response criteria，irRC)由此诞生[劬]。此外．由于免疫治疗的原理是激发机体自身的免疫反应．对于某些特殊人群可能出现严重的超出预料的不良反应，对于严重不良反应的预测、预防及处理也值得关注[61]。

当然，更全面深入地研究肿瘤微环境中复杂的相互作用机制，是一切免疫治疗研究的基础。胃癌免疫治疗尚处于起步阶段，需要探索和解答的问题数不胜数．然而它将带来的可能是胃癌治疗的重大变革。