节拍化疗依赖于肿瘤血液供应的正常化

作者： Ryy
, y, X0 E  C$ P, N责任编辑：肿瘤资讯-宋小编
来源：肿瘤资讯
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节拍化疗由于具有良好的耐受性越来越受到推崇。临床前研究显示节拍化疗较传统标准化疗疗效更好且耐受性更加，关于节拍化疗的临床试验也陆续开展。节拍化疗的潜在机制存在多种假设，目前尚无统一定论，由于作用机制较为复杂，究竟哪种机制在抗肿瘤作用中占主导地位仍不明确。近期一项基于数据模型的研究结果表明，节拍化疗的效果依赖于肿瘤血管的“正常化”。

与传统化疗相比较，降低药物剂量增加给药频率似乎是一种更可行的方式，但这依赖于肿瘤内部或周边血管的“正常化”。

由马塞诸州总医院（MGH）研究人员根据前期研究数据描述了节拍化疗的数字模型，证明了节拍化疗既可以直接杀灭肿瘤细胞又可以使免疫系统再激活。

0 X8 t2 E7 B$ [4 U7 f* c9 c8 hMGH 肿瘤放疗科生物学实验室主任，该研究的合作者Rakesh K. Jain博士说：“标准化疗方案的剂量取决于药物的最大耐受剂量（MTD），即不产生不可耐受毒性的剂量，化疗周期一般为2至3周，这样的给药间隔可以使患者从化疗药物的副作用中恢复过来。节拍化疗则推荐减低药物剂量，缩短给药间隔的方式。这一策略已经在动物模型及临床试验中得到验证，但期具体潜在机制尚未明确。”

有一些研究探索了小剂量节拍化疗可能的作用机制。一部分研究认为作用机制与抗血管生成、去除肿瘤供血血管相关，另一部分认为与肿瘤免疫系统再激活改善肿瘤微环境有关。也有可能是通过影响肿瘤相关血管从而提高了化疗药物的扩散及肿瘤细胞的供氧。但是始终没有关于节拍化疗引起肿瘤细胞、免疫细胞及肿瘤血管复杂交互作用的数学模型。
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包括塞浦路斯大学和布克耐尔大学研究中组成的团队，依据目前发表文献的数据开发了一个模型用于验证前期研究的结果。通过多种给药方案分析肿瘤细胞、干细胞样癌细胞、免疫细胞及肿瘤血管的交互作用。

数据模型发现肿瘤血管结构和功能正常化是节拍化疗重要的作用机制。通过增加血管生成抑制剂-血管内皮抑制因子 1（TSP-1）的表达改善所有类型肿瘤细胞的血管网络，还可通过增加肿瘤微环境中的氧供刺激免疫细胞活性，降低干细胞样肿瘤细胞的增殖。参数分析显示， TSP-1的增加可以影响肿瘤细胞和免疫细胞的数量、氧供及药物浓度，最终影响肿瘤的增长。通过增加TSP-1提高肿瘤氧供及药物浓度，导致所有类型肿瘤细胞减少、提高组织供氧并激活NK细胞。NK细胞的激活可以降低肿瘤细胞的密度从而减少肿瘤体积。CD8+T细胞水平也有所增加，但程度不及NK细胞明显，推测NK细胞在肿瘤免疫中占有更主导的地位。此外，药物浓度的增加降低了调节性T细胞（Tregs）的水平。

采用不同药物剂量及给药间隔方案－MTD Qw、1／2 MTD Biw、1／3 MTD Tiw、1／7 MTD Qod及1／14 MTD Qd，30天为治疗周期，在药物总剂量不变的前提下，发现节拍化疗的效果还依赖于干细胞样癌细胞、非干细胞样癌细胞及治疗诱导癌细胞恢复的时间。给药间隔时间越长肿瘤越容易复燃。因此治疗的间隔时间不能使40%以上的肿瘤细胞恢复。利用该研究模型分析已经发表的3篇关于节拍化疗的研究数据，结果匹配性良好。
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2 T7 S/ H& [! z8 ?哈弗大学放射肿瘤学教授Jain表示这一研究很好的证实了如何利用系统生物学方法来了解复杂系统的各个方面的作用关系，只有将所有的碎片构造成一个完整的模型，我们才能了解一个整体中复杂的反馈调节机制。该研究的结论有助于为节拍化疗的应用提供最佳方案，最重要的是指出了治疗的效果取决于肿瘤的血供，通过核磁、超声CT等方式检测血管的正常化水平为患者制定特异性的剂量给药方案以提高治疗效果。

小编点评：该研究通过建立数字模型分析了节拍化疗的潜在作用机制，并指出肿瘤血管在节拍化疗中的重要作用，采用不同的给药方案检测肿瘤细胞、免疫细胞及肿瘤血管的交互作用。发现节拍化疗可以诱导肿瘤血管功能正常化，从而提高肿瘤灌注水平，进而缓解乏氧、通过免疫激活改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，提高药物弥散及治疗效果。在模型中，正常化的血管加强了氧气及药物的输送，提高了免疫细胞的效应，降低了调节性T细胞的数目，从而大量杀灭癌细胞包括干细胞样癌细胞（对化疗耐药）。

当然，这一模型存在一定的局限性。在血管正常化机制中只考虑了TSP-1的作用，其他分子机制如VEGF水平的下降等也可以导致血管正常化。多种细胞包括癌细胞、基质细胞在乏氧环境下都可以产生VEGF。抗VEGF治疗不仅可以减小血管内皮孔径（渗透作用）也可以使血管功能正常化。
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9 M6 |) H6 A: A4 o6 V3 m参考文献
1.Fotios Mpekris, James W. Baish, Triantafyllos Stylianopoulos, et al. Role of vascular normalization in benefit from metronomic chemotherapy. PNAS. Doi:10. 1073/pnas.1700340114/-/DCSupplemental.
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