肺癌抗血管生成药物：研究进展及治疗策略

恶性肿瘤与新生血管会伴随生长，新生血管使得肿瘤快速生长与播散成为现实，临床上需要一个有效手段来控制新生血管。近些年大家逐渐认识到，不仅是血管，肿瘤微环境也需要综合治理。因为新生血管不仅有 VEGF 信号通路，目前研究发现还有 FGFR 以及 PDGFR 等信号通路，其均在肿瘤的发生发展及转移中起到一定作用。目前抗血管生成药物的机理主要是抑制血管生成、调控肿瘤微环境，但目前血管靶向药物研发过程缓慢，目前研制成功并获批的血管靶向药物较少，主要包括抗体类单靶点血管靶向药物、小分子多靶点血管靶向药物、内源性泛靶点血管靶向药物这三类。抗体类单靶点血管靶向药物贝伐珠单抗在美国上市已十年，大量研究证实，其与化疗 / 靶向药物联用在非小细胞肺癌（NSCLC）的一、二线治疗中可有效提高患者 FPS 与 ORR，在一、二线临床的使用已经获批。国内周彩存教授的 BEYAND 研究也取得较好的效果。多个研究证明 VEGF 单抗与其他药物联用需找好伴随药物，伴随药物必须是主要治疗非常有效的人群，这样才能达到 1+1>2 的效果。贝伐单抗与 ATEZO 联用在肾癌中的 II 期研究正在进行，预期会取得较好的效果，目前 I 期结果显示两者联用的药物安全性是可控的。雷莫芦单抗与帕母单抗联用的 I 期试验正在进行（JVDF），初期结果显示有 80% 的患者肿瘤缩小，并且获益持久。IMPower150 研究正在进行，计划纳入 1200 例患者，分 3 组，第一组：Atezolizmab+gc 方案化疗，第二组：Atezolizmab+gc 方案化疗 + 贝伐，第三组 gc 方案化疗 + 贝伐。血管靶向药物与免疫制剂联用的 NSCLC 多个 I 期研究正在进行（NCT 01454102、NCT02039674、NCT02443324、NCT02443324、NCT02856425、TBD 等），是目前研究的热点。小分子多靶点血管靶向药物在 III 期 RESORCE 研究中，和使用安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）的对照组相比，瑞戈非尼联合最佳支持治疗可显著改善患者的总生存期（OS），死亡风险显著降低 37%，达到了研究的主要终点。研究结果表明，无论是 OS、PFS 还是 TTP，瑞戈菲尼组获益均显著高于安慰剂组。安全性和耐受性与该药已知的临床属性一致。最常见的不良事件（3 级或以上有）：高血压（瑞戈非尼组 15% 对比安慰剂组 5%）、手足皮肤反应（瑞戈非尼组 13% 对比安慰剂组 1%）、乏力（瑞戈非尼组 9% 对比安慰剂组 5%）、腹泻（瑞戈非尼组 3% 对比安慰剂组 0%）等。小分子血管靶向 TKIs 只有尼达替尼在欧洲获批可与多西他赛联合用于一线化疗失败后的局部晚期或转移性、复发性 NSCLC 腺癌的治疗。其他 TKI 均因较低的临床获益或未达到主要研究重点而导致其未能在 NSCLC 中获批。索拉菲尼 MISSION 研究，因研究终点 OS 未达到，索拉菲尼治疗 NSCLC 患者的 III 期临床试验以失败告终。安罗替尼三线治疗 NSCLC II 期临床 (ALTER-0303) 试验，主要终点 PFS 安罗替尼对比安慰剂：4.83 个月对比 1.23 个月，HR = 0.32，取得了较好的效果。血管靶向 TKI 与免疫制剂联用 NSCLC I 期研究正在进行（NCT02856425、TBD 等）。内源性泛靶点血管靶向药物恩度联合化疗 1/2 线治疗 NSCLC 显著获益，持续泵注恩度治疗 NSCLC 的 I 期研究在 WCLC2015 进行了口头报告，恩度 7.5 mg/m2 和 15 mg/m2 两个剂量组持续静脉泵注，抗肿瘤疗效、耐受性好，增加恩度剂量可能获得更高的缓解率。恩度联合全脑放疗治疗 NSCLC 脑转移在 WCLC2016 进行了报告，结果表明可显著减少血容量，提高疗效，安全性好。恩度治疗恶性胸腹腔积液的 III 期临床研究在 WCLC2016 进行了报告：恩度腔内给药治疗恶性胸腹腔积液局游戏较好疗效，尤其是对血性积液；其与顺铂联合应用具有协同作用，可进一步提高疗效，延长 TTP，改善患者 QOL，且不增加化疗药物的不良反应。小结1. 血管靶向药物研究现状其与化疗药物联用可以显著提高患者 PFS 与 OS一、二线治疗 NSCLC 已有血管靶向药物获批，三线仍为空白2. 血管靶向药物未来研究方向与靶向治疗联用与免疫治疗联用三线单用3. 血管靶向药物研究难点缺少生物标记物，难以精确定位获益人群血管靶向药物同样存在耐药情况 来源：丁香园”。

只希望新技术，赶紧研制出来吧，为那么多的癌症患者造福。