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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy' w) |) x( B; j+ e7 T% @
Cancer Discov. Aug 2015 ; z" d" V$ L: m" [1 s6 p) d
摘要 ' r: Y* U; L+ S8 S
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 ! n' v8 S* j5 C6 N# V- P. v- ~, I- I$ `
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好 # N7 L3 ^' G% @2 c
3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 2 T& T5 V$ A, i; _' G, L" T! y
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 / q/ d( K6 j, p
背景
4 F& `. } q8 n! {1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 : A+ Q* O4 ^0 J
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
9 k; {) _3 y7 [# f( o/ ^3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变 - n( ]/ y' x1 j
8 S" _( v. u0 B4 [7 }
Multi-tumor regions
9 [* }% h0 ]0 V4 \; O# K5 l方法- b7 q) S# Y' { L7 R3 n; q! _' r
$ l' P; H& M0 T/ J0 E& m/ b结果——体细胞突变的瘤内异质性
) ?' }7 {/ a7 ?
以EAC005患者为例
/ M, b% b8 J* q对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： 2 ^$ h- \3 Y1 |$ o: X9 ~; z
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
+ I" ]' T/ J) P, l) R2 q2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
) O$ i: H4 z$ |. C$ C- e" w! b* O3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
# G5 O5 q# l0 y* e4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位
- K# e' P) U+ S, ^8 L6 z; ~8 L后三类均属heterogenous突变
2 G1 Q n% ?2 P c' ?$ Z' T7 V
; ~& q9 a3 t( C6 j
其余7例患者的进化分析 $ u' X& j) l% K5 ]1 }
' \) o8 S! ` o/ g/ f# R& W3 C
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 ( c) V% n3 l- A/ ?
; f7 m% E( r, y. M- f; E" X% d9 ~* H为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
/ R5 X/ t4 ^8 ` {
- w9 h$ C( G7 a# U结果显示：
! m2 @ ]* b3 v8 x% o1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 ' Z: l3 K+ s7 e w1 K" k) i' E
2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近 - j9 h' n6 I. L0 J+ M
# l& z1 B' H, t+ n# H0 z1 n$ P$ iM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
7 `# l5 ~3 r* F! s }0 ~/ F' t1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
* b& \4 W3 s' P3 q8 J) a$ m2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 9 q3 l! I! M' _! p$ E0 D% l8 l
结果——突变频谱的时空解析
9 K0 T- g% H! w3 |8 \% o' P
* H% L W, ]: ]) M8 I
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变
$ d) t/ F3 c+ S$ y4 b, r结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少
6 A6 Y/ A0 i, V1 O# N
' z( F6 d. ]' x
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多 4 q# h6 u, c' q: _9 X! p
% B% y5 G3 C% M本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
% d, z! s. K8 ` |! j# [ W+ h. r讨论
0 T+ e& J. K3 H3 N6 H1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 $ E' M6 c' ? ^. `
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 # T6 l# c# t% n
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点
- |2 L& R7 P9 p4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 3 w! h0 h1 Z5 s2 p2 u# B, t& a
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