ROS1:1% 肺癌患者的治疗靶点

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Kathryn A. Gold 医生在 2014 年 11 月 20 日出版的新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）中撰写了社评，对 1% 的携带 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者的治疗进展及未来的治疗展望进行了概述。
肺癌系全球癌症死亡的首要原因。对于某些非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分子靶向治疗已转化为治疗方法且提高了疗效。对于 EGFR 突变型或 ALK 重排的 NSCLC 患者，靶向治疗代表了标准护理模式，与细胞毒化疗治疗方法相比，它具有优异的功效和有所提高的耐受性。这两种基因变异相对比较常见，在 NSCLC 患者中比例分别约占 15％和 5％。
经过对其特征的广泛研究，已经在少部分 NSCLC 患者（约为 1 或 2%）中发现了分子驱动子。虽然发生率很低，但由于肺癌的高患病率，以及药物对治疗结果可能产生的显著改善，靶向治疗药物在这一领域能够发挥重要的作用。
约有 1-2％的 NSCLC 患者携带重组基因，这些基因与编码 ROS1 原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）基因相关。我们对非突变型 ROS1 的作用知之甚少，已知它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。 ROS1 是配体不明的受体酪氨酸激酶。
染色体重排导致 ROS1 与多种不同结合体发生融合，产生有持续活性的激酶，从而激活 MAP 激酶、STAT3、和磷酸酰肌醇 3- 激酶（PI3K）通路，其中包括了细胞转化。除肺癌外，在恶性胶质瘤、胆管癌、胃癌等肿瘤中也发现了这种重排。ROS1 重排更多见于 NSCLC 年轻患者，腺癌无吸烟史的患者。一系列回顾性研究认为，此类患者的临床治疗结果与其他 NSCLC 患者相似。
在本期杂志中，Shaw 及其同事概括了克唑替尼治疗 ROS1 重排型 NSCLC 的 I 期临床试验扩展群体的结果。克唑替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗 ALK、ROS1 和 MET 的活性。用于治疗 ALK 重排型 NSCLC 疗效良好而副作用能被患者普遍接受。
在这项研究中，50 例 ROS1 阳性的 NSCLC 患者每日两次服用 250mg 的克唑替尼。98％的患者采用分离荧光原位杂交方法检测 ROS1 阳性率。大多数患者（84％）前期曾接受治疗。
克唑替尼对这类患者具有高活性，总缓解率达到 72％，这些患者此前接受细胞毒化疗的总缓解率尚不足 10％。克唑替尼的缓解率较持久，疗效持续的中位时间预计为 17.6 个月；在数据截止时间点，仍有 60％的患者处于治疗期间。治疗 1 年后患者的生存率为 85％。
虽然本研究没有对照组，但这些结果显著优于研究者对于标准治疗的期望。患者当中最常见的不良事件是视觉障碍、腹泻、恶心和水肿。大多数为 1、2 级事件，只出现 1 例因毒性停止治疗，与治疗相关的 4、5 级不良事件没有出现。
在这项研究中，研究者采用靶向性新一代测序技术和 rtPCR 检测对 25 名患者的 ROS1 重排进行定性。发现了 7 种不同的 ROS1 融合结合体，其中 2 种为新结合体（LIMA1 和 MSN）。虽然小样本不足以进行定性评估，但特定的融合结合体与疗效之间无明显的相关性。
这些患者必然会产生耐药性。研究者也研究了克唑替尼治疗 ROS1 阳性 NSCLC 的耐药机制，包括继发性耐药突变或旁路激活。强效 ALK 抑制剂对 ALK 阳性型 NSCLC 的克唑替尼耐药肿瘤具有活性。一些第二代 ALK 抑制剂具有抗 ROS1 活性，需要进一步研究以确定它们对克唑替尼治疗后进展的 ROS1 阳性肿瘤是否有效。
目前，NSCLC 已经不再被视作单一疾病，而是具有不同临床特点和不同治疗方案的以分子定义的肿瘤集。随着越来越多靶点与临床相关，NSCLC 的全方位分子学特征显得至关重要。
除针对 EGFR 突变和 ALK- 和 ROS1 阳性肿瘤的靶向药物试验，针对不常见的基因变异的研究也在进行中，这些突变型包括 HER2 和 BRAF 突变、RET 重排和 FGFR 融合。由 Shaw 等人开展的试验证明，可以在 NSCLC 患者亚组中进行试验获得重大结果。
http://oncol.dxy.cn/article/92731?trace=related

米儿嘎嘎 · 发表于 2014-12-13 18:30:20

克唑替尼适用于 ROS1 重排的 NSCLC 患者
克唑替尼是一种 ALK 基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂，同时也是另外一个癌基因受体酪氨酸激酶 MET 的抑制剂。许多个案报道发现，在非小细胞肺癌当中存在 ROS1 原癌基因染色体重排的形式时，它对于治疗性 ROS1 激酶抑制剂的效果非常敏感。那么克唑替尼是否不仅仅适用于 ALK 重排的患者，也适用于 ROS1 重排的患者呢？
来自马萨诸塞州综合医院癌症中心的 A. John Iafrate 教授等在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇文章，题为“Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer”。他们进行了一项 I 期临床试验，测试了克唑替尼在进展期 ROS1 重排的非小细胞肺癌中的有效性和安全性。
在 I 期克唑替尼的临床试验扩张队列当中，研究纳入了 50 例证实了 ROS1 重排的进展期非小细胞肺癌患者，而实验室证实 ROS1 的方法为 FISH 法。患者采用的是标准方案的口服剂量，250mg 每日两次，并且评估药物的安全性、药代动力学以及对于治疗的反应。而与 ROS1 基因融合的伴侣是采用第二代测序以及 RT-PCR 的方法证实的。
结果表明，总体的客观缓解率为 72%（95% 置信区间为 58-84%），其中 3 例完全缓解，33 例部分缓解。中位缓解持续时间为 17.6 个月。中位的无疾病进展生存时间为 19.2 个月，其中 25 例（50%）目前仍然接受着随访。在 30 例测试的肿瘤标本当中，研究人员发现了 7 个 ROS1 的融合伴侣：5 个是已知的，而另外 2 个是新发现的。在 ROS1 重排的方式和肿瘤对克唑替尼的临床反应之间没有发现显著的相关性。克唑替尼的安全性与 ALK 基因重排的非小细胞肺癌是相似的。

米儿嘎嘎 · 发表于 2014-12-13 18:32:00

图. 克唑替尼在 ROS1 重排患者中的效果
克唑替尼耐药的问题也像许多靶向药物一样困扰着患者和临床医生，这一般是由于肿瘤产生的二次突变，隐藏了药物靶点从而使肿瘤逃逸药物的作用而形成的。而第二代的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂正在研制和试验当中，这些 ALK 抑制剂同时也针对 ROS1 基因，所以未来是否第二代的 ALK 抑制剂可以应用于 ROS1 重排的患者需要进一步的研究。
研究表明，克唑替尼对于 ROS1 重排的进展期非小细胞肺癌有着显著的抗肿瘤作用。ROS1 的重排为克唑替尼提供了第二个有效治疗的患者亚群。