mTOR信号通路

     哺乳动物西罗莫司靶蛋白（        mTOR）及相关信号蛋白公认为是肾细胞癌病理生理学的关键通道。mTOR激酶通过多条信号通路实现对细胞生长的调节作用：一条是生长因子激活通路，经P13K/AKT途经；另一条是细胞外氨基酸通路；再一条是经LKBI/AMPK途径，进而影响血管生成及细胞生长与增殖。有人对25例原发性肾透明细胞癌患者进行了研究发现近60%的患者存在mTOR激活。mTOR途径的激活影响局灶性和转移性肾癌患者的预后。mTOR抑制剂用于治疗肾癌的抗肿瘤作用机制可能包含抑制血管形成和肿瘤细胞增殖。P13K/AKT/mTOR通道激活后影响HIF的翻译在肾细胞癌发疯机制中起到了基础性作用。
   PTEN肿瘤抑癌基因（又叫MMACI，多种进展期肿瘤中发生突变的基因）是人类癌症中最常缺失的基因并伴有体细胞缺失或突变。PTEN缺失在肾细胞癌中可通过不同的机制使P13K/AKT通道激活，并且经多变量分析认为它的缺失与其在特定疾病存活中作为一个消极的预后因素有关。AKT的激活与PTEN的缺失保持一致。AKT是P13K的关键下游分子，PTEN因此作为P13K活性的直接拮抗剂。
0 e: S5 ]$ J) |   P13K（生长因子激活的磷脂酰肌醇-3激酶）,是一种癌基因，以异源二聚体形式存在，用以调节生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶联受体下游的生长和增殖。P13K可通过多种不同的机制激活，如直接变异、PTEN的缺失和RTK的激活。P13K/AKT/mTOR激活导致HIF（缺氧诱导因子）上调，HIF不仅是细胞应对缺氧的关键调节器，而且对癌细胞适应因其过度生长而血供不足的不利环境起重要作用。
   AKT（蛋白激酶B）也是一种癌基因，是P13K关键下游分子，活化AKT可直接激活mTOR，AKT本身是丝氨酸、苏氨酸激酶，下游靶基因的磷酸化和隋后的失活会促进细胞（数量）的增殖，细胞增大（体积）及细胞的存活。
   

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(mTOR)是高度保守的蛋白质,是P13K相关激酶(PIKK)家族的一个成员,是一种信号肽,可接收生长因子.营养.能量等多种信号,通过P13K/AKT途径或AMPK途径调控细胞生长.细胞周期和DNA损伤检查点以及重组或维持端粒的长度。mTOR抑制剂通过与细胞内受体FK506的小分子蛋白结合,进而与mTOR结合并抑制其信号肽的功能,使之对下游底物的磷酸化调节作用减弱或消失,阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导的信号下传,使mTORCI完整性破坏并最终导致mTORCI活性丧失,抑制细胞生长和蛋白质合成,抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。