罕见靶点肺癌患者出现耐药进展，这类患者还能继续用药延长生存期！

作者：seacat

塞普替尼（Selpercatinib）是RET融合晚期非小细胞肺癌标准靶向药之一，LIBRETTO-001研究结果显塞普替尼一线（初始）治疗RET融合晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达82.6%，中位无进展生存期（PFS）达22个月，3年生存率达到 65.6%。而对于接受塞普替尼治疗后出现少量病灶进展（寡进展）的患者，继续塞普替尼治疗仍有获益，继续治疗的中位时间达到9.8个月。

RET融合，偏好年轻人

RET是一种原癌基因，它的异常会导致癌症发生与进展，但在肺癌中RET并不单独作恶，而是要跟其他基因合体才能作恶，这些和RET合体的基因叫伴侣基因，KIF5B基因是最常见的伴侣基因，RET跟KIF5B基因合体就叫KIF5B-RET融合。目前已经发现了8种可以跟RET合体的伴侣基因，分别为：KIF5B、CCDC6、NCOA、TRIMM33、CUX1、KIAA1468、KIAA1217、FRMD4A。

只有1%-2%的非小细胞肺癌患者会有RET基因融合，但在年轻的非吸烟肺腺癌患者中，RET基因融合并不少见，发生率提高到7%-17%。通常RET基因融合患者都没有其他驱动突变，比如EGFR、ALK、KRAS。

目前RET融合已经可以有效靶向治疗，患者生存期大为延长。

图片来源：摄图网

塞普替尼治疗RET融合，3年生存率65.6%

塞普替尼是一种高效的RET抑制剂，而且在脑部也同样有效，已在国内上市，塞普替尼获批上市是基于LIBRETTO-001研究初步结果。今年欧洲肺癌大会（ELCC 2024）报道了LIBRETTO-001研究的最终生存数据。

研究纳入362例RET融合晚期非小细胞肺癌，其中247例为铂类化疗经治（多数也接受了免疫治疗和抗血管生成药物治疗），69例则为初治患者（未经治疗）。超过60%的患者为KIF5B-RET融合。经治组有47.8%的患者为亚裔，初治组有18.8%为亚裔。

图一 LIBRETTO-001研究患者基线特征

在经治组患者中，ORR为61.5%，中位PFS为26.2个月，中位总生存期为47.6个月。

在初治组患者中，ORR为82.6%，中位PFS为22.0个月，中位总生存期尚未达到，36个月生存率为65.6%。

图二 LIBRETTO-001研究的OS曲线 ，左边为经治组，右边为初治组，OS数据明显超过化疗时代

图三 LIBRETTO-001研究的PFS曲线 ，左边为经治组，右边为初治组

在两个组中，共有26例患者在基线时具有可测量的中枢神经系统（CNS）转移，CNS-ORR为85%，有7例（26.9%）患者的CNS病灶完全缓解（就是完全消失）。CNS病灶持续缓解的中位时间为9.36个月，有20.6%的患者，CNS病灶缓解持续时间至少为24个月。

安全性方面最常见（发生率≥10%）的≥G3不良事件包括高血压和AST/ALT升高。由于任何原因导致剂量减少的患者比例为53%。总共11%的患者因不良事件停止治疗，其中4%与塞普替尼相关。

塞普替尼治疗后出现寡进展，继续治疗仍有获益

ELCC 2024报道了另一项研究，该研究纳入LIBRETTO-001研究中疾病出现进展，但研究人员评估认为继续塞普替尼治疗仍有获益的患者，总共有80例，其中57例为寡进展，即新发或进展病灶的数量不超过5个；其余23例为广泛进展。80例患者中有33例接受了放疗。

这80例患者疾病进展前塞普替尼治疗持续中位时间为9个月，疾病进展后则为5.9个月。

图四 患者塞普替尼治疗持续时间，蓝色部分为疾病进展前治疗持续时间，灰色为疾病进展后治疗持续时间，黄点代表基线时有CNS转移，红点代表放疗，箭头代表仍在治疗。留意有些患者疾病进展后塞普替尼的治疗持续时间比疾病进展前还要长

寡进展的患者疾病进展后的治疗持续时间（TBP）中位数为9.8个月，其中仅1-2个病灶进展的患者TBP中位时间最长，达14.6个月。而3-5个病灶进展的患者中位TBP为4.8个月。

广泛进展的患者中位TBP较短，只有3.7个月。

图五 黑色为寡进展患者的DoT曲线，红色为广泛进展患者

8例患者仅CNS进展，中位TBP为7.5个月，68例患者仅颅外病灶进展，中TBP为6.4个月。两者没有明显差异。

图六 黑色为仅CNS进展患者的TBP曲线，红色为仅颅外病灶进展患者的TBP曲线

综合判断，进展后继续治疗争取更多获益

在EGFR、ALK等驱动基因异常的靶向治疗中，缓慢进展或寡进展后继续原来的靶向治疗是常见的，而且能让患者有额外的获益。在RET融合的靶向治疗能否复刻这种做法呢？

ELCC 2024报道的疾病进展后继续塞普替尼的研究证实这种做法有获益，尤其是仅1-2个病灶进展的患者，进展后塞普替尼还能继续治疗近15个月。当然我们要注意，纳入研究的患者都是研究人员精挑细选的，根据患者的临床状态，影像学诊断综合判断，认为继续塞普替尼治疗可以获益，疾病不会迅速进展危及生命的。

总之，塞普替尼治疗后如果出现疾病进展，先不要慌张，如果患者身体状态好，仅少量病灶出现进展，那么仍可继续塞普替尼治疗，适当进行局部治疗还可以进一步提高疗效。

参考文献

1、 Targeting RET Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer .C24. ASCO DAILY NEWS. SUNDAY, JUNE 4,2017

2、 Oliver Gautschi , Alexander Drilon，et al. Final Data from Phase 1/2 LIBRETTO-001 Trial of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-SmallCell Lung Cancer. Presented at ELCC 2024.

3、 María de Miguel, Benjamin Besse,et al. Selpercatinib Treatment Beyond Progression (PD) in RET Fusion-Positive NSCLC: association with pattern of PD. Presented at ELCC 2024.

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