ESMO速递丨打点廉价麻药竟能减少乳腺癌复发？！

' G; O8 f/ C: K( I

作者：seacat

- v$ y& h( E4 N0 x$ h

神奇！手术前给肿瘤打点廉价麻药竟能

减少乳腺癌复发

8 s$ }0 _$ l6 z6 K! a$ ?

利多卡因是外科常用的局部麻醉药，价格低廉，使用简便，然而印度的一项多中心随机对照研究显示早期乳腺癌根治手术前 5-10 分钟进行 0.5% 利多卡因的瘤周注射竟能降低26%的术后6年复发或死亡相对风险。

7 p, h, s4 y% T- s4 R

这项研究入选了今年ESMO大会，在迷你口头报告会上由孟买塔塔纪念医院的Rajendra A. Badwe教授做了口头报告。

  ^" X) p+ B. M6 a. i3 ]# }

图一 Rajendra A. Badwe在ESMO大会上作报告

+ I  x1 q0 `) Q; d

麻药与肿瘤复发的关系真不是印度人瞎掰

+ I8 C9 z5 V) @

虽然印度人给人感觉日常开挂，但麻药与肿瘤复发的关系其实是早有各种研究，不是瞎掰的，这关系简单来讲有六点：

( C  ~! Z! n" A8 c# m2 T, g

1. 手术本身和与手术相关的药物与可能影响肿瘤细胞存活的多种因素有关，包括手术引起的炎症和应激反应、相对免疫抑制以及麻醉剂、阿片类药物和其他围手术期药物可能的直接影响。

1 B  p2 P* |( R" o6 {0 G

2. 挥发性麻醉药具有促炎作用，可能对癌细胞存活产生直接和间接影响，包括免疫抑制和缺氧诱导因子 （H1F1-A） 上调。然而，关于使用挥发性药物后癌症复发的实验室、动物和人类研究是相互矛盾的。

0 g7 g( d$ Q4 F/ O" i0 G

3.丙泊酚可能具有抗炎和抗氧化作用，可防止免疫抑制，并可能保持自然杀伤 （NK） 细胞的活性。

+ H- n) z% u: _. l: d$ n

4. 区域麻醉可以通过减少对阿片类药物或挥发性麻醉剂的需求或减少对手术的应激反应来减少癌症复发。然而，没有高质量的临床证据证实有益效果。

: d1 a) i2 a4 c6 R& Z4 K! W

5. 实验室研究表明，阿片类药物可能会影响转移或肿瘤生长。然而，阿片类药物的证据相互矛盾且不一致，关于围手术期阿片类药物影响的有限临床数据尚无定论。

6.尽管相关临床数据有限，但有强有力的体外证据表明全身性利多卡因对癌症复发具有保护作用。

利多卡因已被证明可降低炎症标志物 IL-1、肿瘤坏死因子-α 和 IL-8 的水平，此外还通过阻断肿瘤细胞上的电压门控钠通道（VGSC）或其他机制对癌细胞产生直接影响。

在实验室研究中，利多卡因降低了癌细胞的活力和迁移，并提高了乳腺癌小鼠模型的存活率。然而一项关于在乳腺癌手术前使用局部麻醉的 Cochrane 文献综述得出结论，其疗效数据不足。

印度研究，廉价利多卡因降低29%死亡风险

5 L& ]; F, R; D

由于现有研究结果矛盾，效力不足，印度的研究人员决定开展一项多中心的随机对照研究来评估利多卡因能否降低复发风险。

- y( ^- s  q9 @

这项研究由首席研究员 Badwe 博士构思和设计。该研究由印度 11 个癌症中心的研究人员在 2011 年至 2022 年的 11 年期间进行，其中包括孟买的塔塔纪念医院。

0 V9 _" B6 k. H/ H2 l3 t

研究纳入患有早期乳腺癌的女性，随机1：1分配在手术前 5-10 分钟接受 0.5% 利多卡因的肿瘤周围注射（LA 组）或不使用利多卡因的直接手术（无 LA 组）。

; C/ h% q( c6 j9 _- m4 @$ ^

根据绝经状态和肿瘤大小对随机化进行分层。该研究不包括接受新辅助化疗的女性。参与者接受了保乳或改良根治性乳房切除术，并接受了标准的术后辅助放疗和全身治疗。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。

; ^: m- O0 L9 m/ z" }" ~

图二 利多卡因乳腺癌术前瘤周注射示意图

. L5 S+ {+ ^% b9 t) ]

研究入组1600 例患者，随机分配到 LA组（N=796）和 非LA组（N=804），其中 1583 人被纳入分析。在 72 个月时，有 255 次 DFS 事件（109 例 LA 组，146 例非 LA 组）。

( V% R" `0 a3 O: L3 D- D5 f

LA组 和非 LA 组的 6 年 DFS 率分别为 86.1% 和 81.7%（HR 0.74, 95% CI 0.58-0.95, p=0.017），LA组的复发或死亡的风险相对降低 26%。

  _4 d* D7 e; _

LA组和非LZ组的6年OS 率分别为 89.9% 和 86.2% (HR 0.71, 95% CI 0.53-0.94, p=0.019)，LA组的死亡风险相对降低了 29%。

LA组的DFS和OS获益均有统计学意义。

图三 DFS曲线

2 y$ h! g7 S9 n, _  H6 q" f

图四OS曲线

LA 组的获益在由绝经状态、肿瘤大小、淋巴结转移、激素受体和 HER2状态定义的个亚组中均相似。

在 LA组 和非 LA 组中，局部 DFS 分别为 94.8% 和 92.3% (HR=0.67, 95%CI 0.45-0.99, p=0.04)，远处 DFS 分别为 89.2% 和 85.1% (HR=0.70, 95%CI 0.53 – 0.94) , p=0.013). 没有因注射利多卡因引起的不良事件。

研究成果喜人，需进一步验证和明确机制

6 x' i  |9 w0 }! m" {* u

印度的这项大规模的随机对照研究证实手术前瘤周局部麻醉可降低早期复发率，提高生存率，而且费用低廉，不良反应轻微。

! `% e6 f" @# _! t0 X

研究成果是喜人的，但ESMO大会点评专家也提出了一些问题，希望在未来的研究中解决。

& ]9 G4 l3 m- z* z* q( @3 Y

首先利多卡因局部麻醉降低复发率的机制尚不明确，有没有其他因素影响研究结果？比如不同的手术方式，保乳或不保乳有影响吗？有没有安慰剂效应？

  \7 p: r- j/ t# r

此外印度是中低收入国家，医疗护理条件和中高收入国家不同，是否会影响研究结果？这需要在不同国家开展研究验证。

. V9 Q1 U: m) Q( _* Q

早期乳腺癌治疗也会施行新辅助治疗，印度的研究排除了新辅助治疗患者，那这部分患者能否从利多卡因局部麻醉获益呢？

最后，这个研究结果不能简单地推广到其他瘤种，需要验证。

# l) f0 o" x8 s# |; |

图五 大会点评专家对研究提出的疑问和对未来研究设计的建议

( s. i2 ^+ Q) @3 G