SMARCA4非小细胞肺癌介绍（2）

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上期将了SMARCA4非小细胞癌的病理分型特点。本期还是聚焦于讲一下治疗目前的一些方法的特点。
本人为非专业医生，为了保证描述准确性，整段复制陈沁阳等人2022年发表的《SMARCA4/BRG1 缺陷型非小细胞肺癌的临床病理特点和治疗策略》（中国肿瘤临床 2022 年第 49 卷第 3 期　Chin J Clin Oncol 2022. Vol. 49. No. 3）里关于临床和病理学表现的相关章节。如有版权问题，请及时联系本人删帖，并表示歉意。

2.1 传统治疗策略
SWI/SNF 复合体与治疗的相关性一直是研究者深入研究的课题。既往研究[19] 发现，SMARCA4/BRG1 和 SMARCA2/BRM 的下调会导致肿瘤细胞对顺铂的敏感性增强，因此 SMARCA4-dNSCLC 对顺铂的治疗是有效的。但也有研究发现，SMARCA4/BRG1 缺失的 NSCLC 患者从铂类化疗中获益有限。1 例 43 岁 SMARCA4-dNSCLC 男性患者，PDL1 表达阴性，经过三线治疗失败后，使用四线纳武利尤单抗治疗，疾病控制达 14 个月以上。表明 PD-1单抗可能是 SMARCA4-dNSCLC 有前景的治疗策略。针对免疫治疗，最新研究发现在 445 例接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的患者中，有 SMARCA4 突变的患者较 SMARCA4野生型具有更高的客观缓解率（overall response rate，ORR），生存率有显著提高，SMARCA4 突变型肺癌可能对免疫治疗更为敏感。也有研究认为，存在SMARCA4 突变可能会使具有 KRAS 突变的 NSCLC 的免疫治疗效果差。

2.2 新型分子途径潜在靶点
SMARCA4-dNSCLC 通常缺乏 EGFR、ALK、RO- S1 等常见驱动基因的突变，一些新型分子通路的潜在靶标的出现，为临床提供了有效治疗高肿瘤负荷SMARCA4-dNSCLC 的方法，指明了未来临床研究方向。

2.2.1 通过直接或间接作用于 SMARCA4/BRG1 SWI/SWF 中的两个同源催化亚基 SMARCA4/BRG1 和 SMARCA2/BRM 是相互排斥的。既往研究（60 例）表明，与完整的表达相比，SMARCA4/BRG1 和SMARCA2/BRM 的表达缺失与不良预后相关。另一项研究（193 例）表明，SMARCA2/BRM 的低表达与 NSCLC 患者的预后差相关（5 年 OS 率：32.3% vs.53.5%）。多项研究揭示了 BRM 是 SMARCA4/BRG1突变型肿瘤中的合成致死靶标，并且 SMARCA4/BRG1 缺失型肺癌细胞需要完全耗竭 BRM 才能在体内和体外有效抑制肿瘤细胞生长。鉴于此特点，BRM 和 BRG1 抑制剂，通过下调 BRM 依赖性基因表达，并且在 SMARCA4/BRG1 突变型肺肿瘤异种移植模型中显示抗增殖活性。已知 BRM 耗竭与氧化磷酸化途径相关，并且 SMARCA4/BRG1 缺失型肺癌细胞对能量应激的转录反应迟钝，从而产生了一种可用于治疗的合成致死相互作用，这些发现为进一步开发氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂作为治疗SMARCA4-dNSCLC 的药物提供了理论基础，并且新型小分子制剂 IACS-010759 作为氧化磷酸化抑制剂现已开始在临床试验中使用。BRG1 和 EZH2 具有遗传拮抗作用，EZH2 抑制剂（如 tazemetostat）还可以下调 SMARCA2/BRM 的表达，直接和间接抑制 SMARCA4/BRG1 突变肿瘤的增值活性，而且 SMARCA2/BRM 还可作为 EZH2 抑制剂在 SMARCA4-dNSCLC 中的生物标志物。这一观点也被Fillmore 等和 Januario 等的研究证实，EZH2 抑制剂可以下调 SMARCA4-dNSCLC的增殖活性。

2.2.2 作用于肿瘤增殖途径 SMARCA4/BRG1 的丢失可导致与复制压力和复制前功能相关的基因表达变化，促进复制应激，使 ATR 途径激活而导致肿瘤的生长。抑制 ATR 途径激活是防止 SMARCA4/BRG1 缺失型肿瘤细胞大量增殖的关键，揭示了靶向ATR 途径的治疗前景，通过靶向复制应激反应抑制 ATR 途径，可抑制 SMARCA4-dNSCLC 的肿瘤生长。有研究提出极光激酶 A（AURKA）对于 SMARCA4-dNSCLC 的存活和增殖同样至关重要，因此
靶向 AURKA 的抑制剂可能为 SMARCA4-dNSCLC的研究提供新的治疗策略。SMARCA4/BRG1 的缺失可以发生在很多肿瘤中，其中最常见的是 SCCOHT，在这个卵巢癌亚型中，SMARCA4/BRG1 的缺失会导致细胞周期蛋白 D1 的表达降低，并对 CDK4/6 抑制剂产生选择性敏感性。Xue 等证明了相同机制也发生在 NSCLC 中，并且 CDK4/6 抑制剂在小鼠肺癌异种移植模型中能有效抑制肿瘤的生长。

3　新型药物联合传统治疗策略
有研究表明，BRM 的降低可以增加 SMARCA4-dNSCLC 的辐射敏感性，因此 BRM 抑制剂联合放疗（单次剂量>2～6 Gy）或许可以改善 SMARCA4-dNSCLC 患者的治疗效果。Hoadley 等[33] 的研究发现，EZH2 抑制剂能使 SMARCA4-dNSCLC 对 TopoII 抑制剂（依托泊苷）的敏感性增加，EZH2 抑制剂联合依托泊苷可能是 SMARCA4-dNSCLC 患者治疗的关键，
需要更多大型的临床研究来进一步证实。

总结一下：
1、铂类化疗药物的敏感性有限。
2、可能从PD-1免疫治疗中获益，但是如果伴随有KARS突变，则可能免疫不会有太多收益。
3、（OXPHOS）抑制剂和EZH2 抑制剂可能对此类癌症有效。
4、很多SMARCA4缺失肿瘤的病理表现都会伴有神经内分泌分化，所以依托泊苷可能是一个不错的化疗药物选择方向。