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PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

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13469 0 小曲 发表于 2021-12-20 09:38:22 |

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- `" {: S! H. X/ H- c转载自:肿瘤新前沿+ e/ [2 k$ c" o5 ]9 R

0 U& t2 W: ^$ z" T* L" F与常规化疗和靶向治疗相比,近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1),PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性,发挥广谱抗癌作用,显著延长患者生存期。
$ n5 U% a8 t8 Q$ N
& o2 ?% K3 p& o  d# b目前,已有多种PD-L1抑制剂获批,PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点:最强用药梳理,值得收藏!研究证实患者PD-L1表达越高,其使用免疫治疗获益的程度越大,PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测?
5 [0 K' {* I# Y  b1 v) v
) o) o, U* P2 E+ x6 X
一、免疫组化检测
3 q! P  M% y4 k+ X: i
PD-L1既然是蛋白质,PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平,因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法,在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。
. N9 i% A* J6 n4 e# W
( I0 M- N0 d$ `9 _- T4 m目前获FDA批准得抗体主要有三种,Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。2 V3 T3 z0 j# G" e) L
; H0 w. |! m$ D
二、表达评价指标

( X" g1 K  f7 F1 i) b  Q9 p: l除此之外,临床中还定义了PD-L1表达的统计标准:TPS、CPS、IPS、TC、IC,这些分别是什么?如何计算?小编将逐一说明。
! N4 F* T; v- b; V9 v% h) {" d
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0 R( o2 W9 f! w9 r例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个,肿瘤相关免疫细胞 100 个,PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个,PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。
1 `  ?9 E) {- L* l& H
, c; Q, V6 N0 Q- n( w7 f1. TPS=30/100*100%=30%
- l, l0 K& n, W" c) a  _
6 ~4 r! ]3 k0 r6 k% X3 a2. CPS=(30+10)/100*100 = 40
* ~* p' U7 Y7 P; h: N, D4 q! {. |0 ^+ U$ h3 R9 i; _2 P3 [
3. IPS= 10/100 = 10%( P$ R1 e7 w! O8 K1 L" `* @

. T5 X- b* Q% h
01 TPS

- z# g3 s- Q0 O9 I9 s8 [TPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标,在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中,帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ,这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批,因此TPS被推广认可。
  s! G3 y! Z# D8 x' p% `* J* @9 O# @2 L
然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称,比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断,获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。
* f* u7 c1 F# ?% S) d! s$ R& W; J. g, C, f
需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义,但不同平台检测的敏感度不同的,不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1(22C3)在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳,而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用,需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。
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0 r0 E& \* d, r- R. ]
02 CPS

- s( v- D* B& N; ?: Z% e0 f除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1,从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关,CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。
  ^7 q* E8 I" R' Z, S( N
8 `4 c  T( {1 j% c6 |因此,联合阳性分数(CombinedPositive Score,CPS)比TPS 更加准确评价PD-L1,现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS,CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS
0 n/ U; S) }8 N9 X( B- E( ]; C0 \3 h6 M$ U2 T* I
CPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系,针对不同癌种来说,cutoff界值不同,目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:: v" ^  o/ c% Q( S) |

2 F( J  L, S$ Z! V! K  ECPS≥1,复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJA)的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌(CC)的治疗;
( h5 o" E( H4 |( f$ V  s% w- B3 K8 P7 E8 u4 a) e" t9 B/ \
CPS≥10,局部晚期/转移性尿路上皮癌(UC)的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展,选取的CPScutoff值仍在增加,头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。
; d+ l. n) c9 j
# H4 t* ]. ~, S
03 IPS
1 ~+ x5 |" d& n2 l
单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况,引入IPS作为区分获益人群的指标。例如,罗氏Tentriq™(Atezolizumab)在尿路上皮癌和肺癌(Poplar)、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌(Atlantic)临床研究均用了IPS指标。" J. P- r; {) E. Y+ H! s" v
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  m. a9 a& q6 x2 H+ y3 ?- E
三、PD-L1抑制剂评分举例
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3 {: G5 Q  |! N2 U( D1 x! y. R! z  H
四、展望

* a7 X+ N1 ?1 @3 e: s5 A
目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平,2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术,通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况,以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。6 e- ^: B$ u2 S( j$ r

: [: H$ c# s9 C* v+ h9 y& ^研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel,其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点,PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性,Kappa值为0755。1 A. B3 Q6 ~* i! G" b

3 [+ g0 @* Z6 d* F# x* R; S3 l这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前,研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用,期待进一步的验证结果出现。同时,我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。
. h8 \$ ^& V: a0 O
0 Y* K7 m0 R# A8 f) U! j; s8 K
参考文献
7 Z6 t6 U9 X: p
1.PDL1(22C3)在不同平台的染色结果分析. 中国医疗器械信息. 2021-08-15
# h5 Q( r, x) m5 y& ~( d- w& [% f' ^, O% N, H" ~
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
% @2 J. j) V2 [! a6 ~% |3 \5 J
$ d5 V9 e  d; G7 O) B3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社. l; k4 }% E0 T3 j# a
. a; J9 c: d" }6 m8 O
4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
& `% {0 s7 W8 C( X" U) U4 r5 R  g  }
5.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740. f5 i; u1 Q, ?6 {# y

8 h4 Y8 n. D) o# `+ p) ?  O. U6.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.% B) s7 }* P6 S1 ]5 O' V

( u+ w9 [: n' F2 _& j7. 2019ACRR 摘要
9 n7 S6 Z( D& K8 _$ B% }' f1 r) s6 a3 d5 Y% Y! x' b

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