罕见小癌种终于被“看见”，免疫双子星带来新生机

医药进步的曙光，给予患者胸有成竹的勇气和扬眉吐气的机会。

文. 左手曦月右手清阳

对于很多肿瘤患者来说，“瘤”这个字眼，看上去比“癌”要温和善良一些。

  W* R, S# y* z而恶性胸膜间皮瘤，却在名字里就写满了凶险。
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这种每年全国新发仅三千余例的小癌种，以其高度的侵袭性、痛苦的病征和近乎无药可用的窘迫，横行十五余年，直到免疫双子星的闪耀登场。
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四十年潜伏发病，前路坎坷却现曙光

) n. R: o; ?' Y$ ?3 G/ B! b恶性胸膜间皮瘤这种罕见的恶性肿瘤被很多人“看见”，源自《南方周末》11月的一篇特稿。
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文中76岁的老吕在短短数月间经历了生死之间的大起大落，“一个月前还在地里干活，满身是汗；一个月不到，体重掉了30斤，高烧39度，一烧就是六七个小时，说话喘到旁人需俯下身凑近了才能听见”。
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几经周折，老吕确诊了恶性胸膜间皮瘤，源头可能是他40年前接触的建筑材料石棉，而传统的治疗出路只有一个选择：化疗。
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好在，老吕的儿子小吕找到了北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科的方健教授。
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3 O, R/ R  P% I) q8 ~6 R小吕不忍看老父亲忍受化疗之苦，决定尝试双免疫治疗。经历了假性进展的艰难抉择，坚持治疗四个月后，老吕的肿瘤缩小，原本增厚的胸膜已经变薄，胸水吸收消失，诸多病征得到缓解。

老吕的故事，让与癌共舞患者社群中的胸膜间皮瘤患者兴奋起来：作为胸部肿瘤大家族中的小癌种，他们的遭遇终于被“看见”，而治疗的新希望，也被他们看见。
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隐形顽疾带来会呼吸的痛

4 ^$ ~6 a* c' G恶性胸膜间皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，即使在人口超过14亿的我国，每年新发病例也只有三千人左右。
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但对于方健教授来说，这种疾病却是一个熟悉的对手。他清楚地知道，恶性胸膜间皮瘤是一种痛苦的疾病，患者会因为胸膜的增厚粘连发生严重的呼吸困难、持续的剧烈胸疼和干咳，大部分患者都会出现胸水。而导致发病的具体机制尚不明确，可能与辐射、病毒感染、特发因素等相关，目前较为明确的病因就是石棉接触史。

' w) Q; t5 ^' T3 f. Y石棉中细小的硅酸盐矿物纤维很容易被人吸入肺部，并沉积在胸膜上，不断导致细胞损伤和慢性炎症。经过长达20-40年的漫长蛰伏，最终发展为胸膜间皮瘤。
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一位胸膜间皮瘤患者病理组织中的石棉纤维（深蓝色晶体）。这位患者在一家水泥厂工作，而在水泥中添加石棉可以增强建材的某些性能。图片来自Michele Carbone MD et al. Mesothelioma: Scientific clues for prevention, diagnosis, and therapy, A Cancer Journal for Clinicians, Vol. 69, Iss 5.
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在长达十五余年的时间里，医学专家用于对付恶性胸膜间皮瘤的武器十分有限。

方健主任告诉与癌共舞，胸膜间皮瘤的预后很差，治疗手段也很匮乏。“由于疾病病程隐匿，患者确诊恶性胸膜间皮瘤的时候往往已经失去了手术的机会。因此，胸膜间皮瘤基本以药物治疗为主，但此前治疗的药物非常有限，传统化疗药物无法显著延长患者生存期，5年生存率不足10%。”

& K; J( K1 N' A' S& Y0 D) q' R这便不难理解，为何每年发病的患者只有三千多人，却有两千七八百人死亡。

5 t  G8 a7 f0 j) O5 y2 \直到一种将纳武利由单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）的双免疫治疗方案（O+Y）在中国获批，恶性胸膜间皮瘤的治疗迎来了治疗格局的改变。
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1+1>2，双免疫治疗降低患者死亡风险27%

“双免疫治疗进入到恶性胸膜间皮瘤以后，带来了革命性的治疗飞跃”，方健主任肯定地表示。他做此评价的依据，来自应用“O+Y”双免疫联合方案的CheckMate-743临床试验结果。

这项开放标签、多中心、随机Ⅲ期临床研究共入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者，他们被平均分为两组，一组为纳武利尤单抗（O药，3mg/kg、每2周一次）联合伊匹木单抗（Y药，1mg/kg、每6周一次）的双免疫治疗，另一组为培美曲塞联合铂类（顺铂或卡铂）化疗。
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今年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，CheckMate-743公布了三年（最短随访35.5个月）生存数据。数据显示，双免疫治疗组相比化疗组能够显著延长总生存期（OS：18.1 vs. 14.1个月），患者死亡风险降低27%。
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5 B$ x! I) |3 f: K5 l" h而且，治疗带来的生存获益随着时间的推移而日益显现，当治疗达到三年时，双免疫治疗组的总生存率是化疗组的 1.5 倍（23% vs. 15%），有近1/4的患者存活超过了3年。
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2 g3 z. J5 |  k% F. l6 D对此，方健教授表示，从机制上来讲，双免疫联合治疗中的O药和Y药确实产生了相互协同的作用，能够实现1+1>2的效果，使双药联合的效果比单药更好。

更令人欣喜的是，很多患者关心的毒副作用并没有因为联合用药而出现新的不良反应类型，“免疫治疗比化疗的副反应要轻一些，很多不能耐受化疗的人能够耐受免疫治疗。随着双免疫使用方法和剂量的逐渐摸索，从临床试验的数据来看，副反应也没有明显增加。只要在使用过程中密切监护、密切观察，副反应是可以接受的。”

. |/ g0 E4 Z" u* R4 a, H在如此优异的成绩加持下，O+Y的双免疫组合被顺利写入指南。在《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中，O+Y联合方案一线治疗非上皮样型和上皮样型胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

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双免疫国内上市，患者援助计划减负76%

10月， Y药作为全球第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂在国内上市，其将与O药联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
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O+Y也成为了国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代的正式开启。
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与此同时，为提升患者用药的可及性，中国癌症基金会同步更新了患者援助计划，在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上，新增恶性胸膜间皮瘤适应症。只要是符合项目标准的患者，都可以自愿提出O+Y联合治疗的援助申请。
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# p" |3 D) L6 q其中Y药的援助方案将采用“1+3”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过，自付1次后，即可获得最多3次免费药品援助。患者可以循环申请，直至24个月或出现疾病进展。
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  u, k9 |7 C& `3 V2 Q  p/ U# W而O药的援助方案将根据患者使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。
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& M# r3 ~+ C& G% w. m对于接受3mg/kg，每2周一次方案的患者，在申请O药援助时将采用“3+3，3+X”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内最多自付6次，就可以获得该年度内剩余的药品援助（援助最多18次）。
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: J4 T5 n  [" ]2 q% j对于接受360mg，每3周一次方案的患者，将采用“2+2，2+X”的方案，即符合项目标准的患者经项目办审核通过后，在一个申请年度内最多自付4次，就可以获得该年度内剩余的药品援助（援助最多12次）。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。
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以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，欧狄沃患者援助部分将采用“3+3，3+X”的模式，而逸沃的援助方案为“1+3”。按照欧狄沃使用剂量3mg/kg，每两周一次的方案，60kg体重的患者欧狄沃年自付费用为人民币110,652元（全年自付6次）。逸沃的使用剂量为1mg/kg，每六周一次。目前逸沃的市场价格：50mg为28000元。60kg体重的患者逸沃年自付费用为人民币56,000元（全年自付2次）。因此，患者接受欧狄沃联合逸沃的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万/年，较上市价格下降76%。
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' Z' C  M" N+ ]" Q' A这样的总费用，甚至比一些自费的化疗方案都要低。
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这也令方健主任倍感欣慰：“患者援助计划能够使更多患者有机会接受免疫治疗，价格低了，肯定使用的人就多了，患者的经济负担减轻了，就能够减少‘ 因病致贫’的情况，减轻很多家庭的经济压力。”

余论

# F$ {1 v+ B+ x) W8 V/ Q我国曾是石棉使用大国，随着在国家建设中密切接触石棉的那一代人逐渐进入六七十岁的年纪，石棉在他们身体里埋下的定时炸弹也结束了漫长的蛰伏，使我国恶性胸膜间皮瘤发病率持续上升。
( W, G; S( ]* B8 {" B( o9 k
( D0 {3 T9 C5 L7 W- C4 _而从罕见恶疾被公众知晓，到“O+Y”的免疫双子星改写治疗格局，再到患者援助计划提升药物可及性，胸膜间皮瘤患者正不断被“看见”和“关注”。他们的生活正不断照进新的光束。

7 C/ S5 t1 H2 E4 B( t2 w0 N我们期待，医药进步的讯息能够被更多病友捕获，重建信心，也期待医保集采和政策性商保等药品支付政策能够与新药研发的进步并驾齐驱，使更多胸膜间皮瘤患者得以享受科学进步的红利，对长期生存成竹在胸。
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