组织液体基因检测互补，MET ex14 药物群雄逐鹿

作者:包大包

很多战友执着于组织穿刺基因检测，对液体检测的检出率存有怀疑性，又因血液活检需要停药（理论上）而担心进展风险，特别是在多线治疗后，由于取样受限，想捂紧腰袋又怕徒劳无功，宁愿盲试也不愿意血液活检。

对液体（胸水、血液、脑脊液等）进行基因检测与对组织进行活检是识别非小细胞肺癌中驱动基因阳性的互补方式。组织活检具有较高的敏感性，被认为是黄金标准，但因其存在局限性，常以液体活检辅助克服该局限性。

先前写过一篇如何解读基因检测报告的文章，（点击此处查看原文）在其基础之上，本篇着重以MET ex14为主，表述两种方式的差别，并汇总分析MET ex14近期的关联数据。

PART 1

MET ex14作为一种致癌驱动基因，在3-4%的非小细胞肺癌中发生，可以通过基于DNA的方法（NGS、Sanger测序）和/或基于RNA的方法（NGS、定量PCR检测）检测出来。

VISION研究(NCT02864992)是一项单臂II期试验，评估特泊替尼对MET ex14的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，允许根据液体和/或组织活检检测出的MET ex14情况进行入组。

研究方案根据MET ex14的检测方法定义了分析集，通过液体和组织活检检测到的MET ex14的患者都包括在两个分析组中：L+/-表示在液体活检样本中检测到MET ex14的阳性或阴性；NA表示未取活检样本或无法评估/分析）;T+/-,在组织活检样本中检测到MET ex14的阳性或阴性。

7,006名患者（截止2021年2月1日）接受了液体活检测试，2,256名患者接受了MET ex14的组织活检测试，总体而言，5.7%的被筛查/预筛查患者通过液体和/或组织活检对MET ex14检测呈阳性。

值得注意的是，基于液体活检入组的患者具有与预后较差的相关特征，比如更高的肿瘤负荷和更多的脑转移，进入研究时，生活质量评分较低，症状评分较差。而基于组织活检入组的患者，多数ECOG PS为0,且较高比例的患者为亚裔。这也印证前文所提及的液体检测受脱落的肿瘤ctDNA和癌负的限制影响检出率，液体活检阳性可以指导治疗。

根据液体或组织活检入组的MET ex14的NSCLC患者中，特泊替尼显示了较好的临床活性，同时需考虑到C组入组患者的随访时间较短。

基于液体活检入组的患者(n=159)的ORR为49.1%(95%CI：41.1, 57.1 ) , mDOR为11.1 个月(95%CI：9.0, 18.5), mPFS为8.5个月(95%CI：6.9, 10.4) , mOS为16.3个月(95%CI：12.1, 20.4)。

• 未经治疗的患者(n=81 )的ORR为54.3% (42.9, 65.4) , mDOR为 13.8个月(7.2, NE) , mPFS为8.5个月(6.9, 11.3)和mOS为 15.1 个月(9.5, 22.1) 。
• 经过治疗的患者(n=78)的ORR为43.6% (32.4, 55.3) , mDOR为11.1个月(8.4, 19.4) , mPFS为8.3个月(5.7, 11.0),和mOS为 19.9个月(12.8, 22.3)。
  
  

基于组织活检入组的患者(n=174)的ORR为51.1%(95%CI：43.5, 58.8) , mDOR为15.4个月(95% CI: 9.9, 32.7), mPFS为12.4个月(95% CI: 10.3, 16.8), mOS为22.3个月(95% CI: 19.1, 29.8)。

- 未经治疗的患者(n=86)的ORR为54.7% (43.5, 65.4) , mDOR为32.7个月(10.8, 32.7) , mPFS为 15.3个月(9.6, NE) , mOS为29.7个月(15.3, NE)，mOS为22.3个月(17.0, 27.2)。

VISION是首批根据液体和/或组织活检进行前瞻性入组的MET抑制剂临床试验之一，使用液体和组织活检反映了临床实践中可用的测试选项，在VISION中的使用突出了两种方法的互补性。

总结：

液体活检 vs 组织活检检测METex14的一致性

敏感性：68.7%

特异性：100%

使用液体进行基因检测：

•使得更多的病人进入VISION试验组

•不具评价价值的样本比例较低

•很大一部分入选的患者(34%)没有组织活检结果，反映出液体活检的覆盖率更高。

•对于肿瘤ctDNA含量较低，其敏感性可能有限；ctDNA中的突变等位基因频率与肿瘤负荷有关

•患者具有与预后较差的相关特征，如较高的肿瘤负荷(这又是检测ctDNA中MET ex14所需要的)

•这些患者在基线时的HRQoL评分更差，被认为与试验药物无关的不良反应发生率更高，与总体预后更差是一致的

使用组织进行基因检测：

•对MET ex14的阳性率较高

•很大一部分入选的患者(35% )在组织活检中MET ex14呈阳性，而在液体活检中呈阴性，表明组织敏感性更高

•液体活检的阴性结果并不能排除阴性，应通过组织活检检测进一步确认

•较高比例的患者为ECOG PS 0,较高比例的患者为亚洲人，这些差异在初治患者中更为明显

通过液体或组织活检检测出的MET ex14的NSCLC患者的ORR相似；而OS与PFS则显示出组织活检人群的改善趋势，在初治的情况下表现更为明显。

对于多线治疗的患者，当取样困难或因异质性无法评估时，液体基因检测是个不可舍去的选择，特别是MET这类以远端转移为特性的基因突变，多线治疗后血液往往或许更能反应全貌。

PART 2

NSCLC中，MET ex14的药物数据汇总

值得注意的是，上述不同药物研究的入组患者人群各有差异，不可跨研究比较。Amivantamab入组患者少，初步疗效尚可，需要在更大样本量中进行评估，尤其是其中长期疗效。MET TKI整体AE谱较为相似，安全性差异不大。

MET ex14  国内市场群雄逐鹿

卡马替尼（INC280）

2020年5月，美国FDA批准卡马替尼（INC280）用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的、已扩散转移且无法通过手术移除的非小细胞肺癌患者。

2021年1月，诺华公司公布了卡马替尼治疗1~3L NSCLC、EGFR野生型、ALK重排阴性、MET ex14阳性的中国2期研究方案（CTR20210057/ NCT04677595）。这项本地研究与GEOMETRY研究（NCT02414139）的设计类似，作为其进入中国的桥梁，该研究在中国的启动时间预计为2021年4月，将招募35名中国患者。

除此之外，卡马替尼被列入海南乐城全球特药目录，诺华公司希望通过收集真实世界数据来加速中国的审批，如果能收集到足够的数据，NDA（新药申请）的审批将最快提前到2022年第四季度。但到目前为止，只有少数患者在海南接受了卡马替尼治疗，其2022年第四季度取得NDA批准的可能性不太高。

特泊替尼（Tepotinib）

2020年3月，日本批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）上市，2021年1月，美国FDA批准特泊替尼用于成人NSCLC患者的METex14 突变。默克公司曾经通过利用海外数据与CDE（国家食品药品监督管理局药）协商中国注册事宜，但CDE明确要求其提供中国数据，因此默克公司将中国纳入正在进行的全球MRCT。2021年6月，VISION的全球队列招募已经完成，中国队列的招募仍在进行，如果计划顺利，预计特泊替尼在中国的NDA最快将在2022年第三季度获得批准。

谷美替尼（Glumetinib，SCC244）

国内方面，海和药业的Glumetinib (谷美替尼，SCC244)截至2021年8月31日，谷美替尼治疗NSCLC  MET ex14的2期研究SCC244-108的招募工作仍在进行中，入组患者较为稀少。在入组的患者中，大多数是经治后的复发患者。谷美替尼的第一个NDA申请预计在2021年第四季度，批准估计在2022年第二季度，优先审查的可能性很大。

伯瑞替尼(Bozitinib)

最初由Crown Bioscience研发，后由其剥离出的公司CBT pharmaceuticals与北京浦润奥生物合作研发的伯瑞替尼，2021年2月被CDE纳入突破性药物治疗程序，用MET ex14突变的非小细胞肺癌，很大可能获得优先审评。最近浦润奥生物正在进行伯瑞替尼的药动学试验，为2022年第一季度的NDA申请积累证据。

除此之外，还有Telisotuzumab vedotin (ABBV- 399)、贝达的MCLA-129、荣昌生物的RC108、恒瑞医药的SHR-A1403等正在崭露头角或跃跃欲试。

目前已就位的塞沃替尼和克唑替尼不展开赘述，期待医保谈判和赠药政策的利好消息。