小曲 发表于 2021-5-27 12:37:35

EGFR突变靶向化疗近十年,尝试免疫治疗首战告捷


作者:Keenman

按照时间轴,病友们会简单的把治疗手段大致分为三代:第一代化疗,第二代靶向,而近几年兴起的免疫治疗,则被看做第三代治疗手段。免疫治疗通过改造T细胞或者输入免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1通路,让人体免疫系统重新识别肿瘤细胞,进而杀灭肿瘤细胞,作用机理与以往通过化疗或靶向药物杀死肿瘤细胞不同。然而,“鱼与熊掌难以兼得”,对于有EGFR黄金突变、ALK钻石突变的患者,在享受靶向药带来的PFS和OS长时间获益,一线采用免疫治疗的临床结果都不尽如人意,指南上也推荐EGFR和ALK等经典突变的NSCLC患者一线优先考虑靶向治疗。

熟悉我家治疗过程的老病友都知道,我妈妈是经典的EGFR19外显子缺失突变,从2011年10月10日确诊后,我一直是靶向化疗贯序理论的信奉者和执行者,并在近十年的治疗过程中获得了不错的治疗效果。在抗癌跨入第十个年头,为何要去尝试免疫治疗呢?

缘起

这要从2020年12月24日说起,这一天,我和耿大夫、燕子约好了去通州找北京胸科医院张红梅主任一起过平安夜。


(左起:燕子、鹰版、张主任、耿大夫)
期间,我向张主任请教我妈妈下一步的治疗思路,张主任再次向我建议,趁着患者身体状况好,免疫系统健全时,要试试免疫治疗,而且采用化疗联合免疫治疗,超进展的风险并不大。从目前部分前期临床试验数据上看,EGFR突变患者靶向药耐药后采用化疗联合免疫治疗,PFS时间能达到7个月左右。

张主任还给我做了个科普:EGFR突变的患者,在靶向药有效期间,肿瘤组织中EGFR突变的细胞占主导地位,就像质地坚硬的树干,免疫细胞很难浸润到肿瘤组织中,因而是所谓的“免疫细胞荒漠化”,没有足够的免疫细胞,如何杀灭肿瘤细胞?

所以前期使用免疫检查点抑制剂PD-1疗效有限,而PD-1联合靶向药物,前期临床数据也显示,不良反应会增加;当各种靶向药都耐药后,肿瘤细胞会出现继发耐药突变以及旁路激活等多种情况,肿瘤组织不再像之前坚硬的树干那样,而像腐朽的树木变得质地松散,这时,肿瘤的免疫微环境也发生了变化,免疫杀伤细胞可能更容易迁入肿瘤组织中,这样就变成了“免疫细胞浸润型”,从而为后续的免疫治疗创造出了机会。

这次的平安夜聚会,让我收获满满,我心中藏着一个念头,一定要在妈妈免疫系统健全时,找个合适的机会去尝试免疫治疗。

时机

实际上,从2020年11月开始,妈妈采用的奥希替尼单药治疗方案,就已经显出疲态,一个月的时间CEA从89.56上涨到了150.7,涨幅达到了68%,后续两个月在奥希替尼的基础上增加了仑伐替尼8mg/天,也仅仅是保持住CEA不再升高。我曾想经过多年的EGFR靶点治疗,是否会有C-met扩增呢?

于是在用外周血进行ctDNA检测的同时,考虑到外周血做检材进行ctDNA检测时可能存在的假阴性率,就在原有奥希替尼的基础上,每天早晚随餐服用一粒250mg/粒卡马替尼(INC280)。一个月后的2021年2月28日检测CEA结果为235.7,增幅58%,并且创了近十年的新高,后续的CT影像复查结果也证明病灶略进展,说明妈妈没有C-met扩增。

ctDNA基因检测结果显示只有原来的19外显子缺失突变,连T790M突变也没有了。在这个时候,以往的一代靶向药易瑞沙、二代靶向药阿法替尼联合尼达尼布、三代的奥希替尼已经基本耐药,培美曲塞、吉西他滨的化疗方案也基本耐药,能够控制病情的只剩下白蛋白紫杉醇,再有就是奥希替尼联合仑伐替尼了。而考虑到妈妈的耐受性,白蛋白紫杉醇也不能总用,仑伐替尼这种抗血管生成类靶向药的副作用不小,也不能长时间使用,怎么办?这可能就是采用化疗联合免疫治疗的最佳时机了!

选择

临床上能否采用化疗联合免疫治疗,医生首先要对患者的身体状况进行评估,有没有肺不张、有没有严重的免疫系统疾病、肺功能如何、有没有心脑血管方面的疾病,身体的各器官功能是否正常等等。

2021年3月1日耿大夫仔细比较了我妈妈三个月前后两次CT影像的片子,做出的影像结论是:左肺胸膜结节状增厚,较前明显。右肺下叶原发病变较前略缩小。右侧胸膜转移大致同前,右肺上叶不张较前明显。稍进展。

张主任看过两次CT的影像对比情况后,认为我妈妈的身体状况可以考虑化疗联合免疫治疗方案。

既然确定要采用化疗联合免疫治疗,如何选择化疗药和免疫药物?第一是化疗药物的选择,我妈妈以前用过培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇,前面两个化疗药已经耐药或接近耐药,白蛋白紫杉醇(下简称白紫)在去年5月时效果很好,而且白紫特殊的结构,使得它不像其他化疗药那样需要进行激素预处理(即不用使用地塞米松),而长期使用大量激素对免疫疗效负相关,所以化疗药物当仁不让的是白紫。(《四种紫杉醇,明明白白看得清》)

之前听张主任的群内直播讲座,提到贝伐珠单抗(下简称贝伐)的靶点比较单纯,它的作用是抑制肿瘤新生血管生成,恢复正常血管通路,有利于化疗药物的协同作用。从我妈妈前几年的治疗过程中看,贝伐无论是和培美曲塞联合使用,还是和白紫联合使用,对肿瘤的控制力都很好。(《初次使用贝伐珠单抗纪实》)另外贝伐可以改善肿瘤免疫微环境,在和免疫治疗联合使用时,能发挥锦上添花的效果,在很多免疫治疗的临床试验中,贝伐都作为重要的组成,所以本次也必须要联合上贝伐。

免疫治疗的选择则乱花渐欲迷人眼,PD-1,PD-L1,进口的,国产的。由于妈妈是多年靶向、化疗之后采用免疫治疗,我更多的是考虑免疫治疗可能引起的副作用,考虑到K药(Keytruda)和O药(Opdivo)研发的早,临床试验多,上市时间长,各种副作用展现得更充分,所以决定在K药和O药之间选择。临床数据上看,K药的有效率会更高一些,O药略低一些但也不差,就像硬币的正反面一样,有效率高的另一面则是副作用相对较大一些。在群里我经常形象的把K药比作53度的飞天茅台,O药则是42度的茅台,既然我关注的重点是免疫可能引起的副作用,那就选择副作用小一些的O药与白紫进行联合治疗。

策略

考虑到多年靶向、化疗治疗之后妈妈的身体状况比较虚弱,在确定下白紫+贝伐+O药的治疗方案后,用药的剂量以及顺序也非常重要,既要有好的效果,同时又要避免副作用把妈妈击垮。因此最终决定采用减量白紫+减量贝伐+减量O药的三周方案,即第1天输入白紫和贝伐,第2天输入O药,第8天输入白紫,21天为一个化疗周期。根据CEA变动幅度和副作用情况来决定做几个周期的化疗,一般情况下,不超过三个周期的化疗。

表1 具体的用药策略


经过三个周期的白紫+贝伐+O药的治疗,CEA从2月28日的235.7下降到5月23日的71.31,总的降幅高达70%,而且第三次联合200mg的O药方案CEA的降幅最大,说明O药起效了。

护航

在本次采用化疗联合免疫治疗期间,因为担心免疫治疗可能引起的种种副作用,一直悬着一颗心。说巧不巧的,还真的发生两次让人迷惑的发烧,而且都是在用了O药之后。

第一次是3月29日输入100mg的O药后,4月14日妈妈去医院更换PICC膜回家时着了凉,傍晚就有些发烧,同时又因为吃的不合适引起了腹泻,按照以往服用靶向药引起腹泻的治疗经验,吃了蒙脱石散和易蒙停,发现腹泻并没有止住,依然每天傍晚发烧。我非常担心是免疫治疗引起的免疫性肠胃炎。

咨询张主任后,张主任认为免疫性肠胃炎一般不会引起发烧,建议还是先住院检查血常规和便常规,之后再确定治疗方案。虽然血检结果中白细胞和嗜酸性粒细胞也不高,但便常规显示有白细胞,还是倾向于感染引起的肠胃炎。主管医生杜保山医生一方面补电解质,一方面采用莫西沙星消炎,经过四天补液和消炎处理后一切正常,心脏彩超检查也正常,于4月24日开始进行第三个周期的化疗。

第二次发烧是在4月25日输入200mg的O药之后,前几天都没事,4月29日傍晚又开始发烧到38.2℃,4月30日和5月1日还是有点发烧,而且还有些咳嗽,是那种有痰咳不出来的感觉。虽然没有什么明显憋气的症状,我还是有点担心是否为免疫引起的间质性肺炎,或者有阻塞性肺炎。

杜保山医生安排抽血检测,虽然第一次检测白细胞不高,但因为同病房的陪护人员前段时间感冒,把屋里很多病人都传染感冒了,我妈妈也有些咳嗽。所以杜保山医生认为还是要先采用莫西沙星消炎同时用沐舒坦化痰,尽量不要轻易采用激素处理。5月3日再次抽血检测,虽然C反应蛋白(CRP)不高,但血常规显示白细胞超标,降钙素原(PCT)也有点高,说明还是有炎症。消炎化痰处理几天后不发烧也不咳嗽了,5月9日拍CT也排除了阻塞性肺炎的可能,病灶与3月1日CT影像相比也大致同前,于5月10日顺利输入100mg的白紫,完成了第三个化疗周期。

从这两次发烧处理的过程可以看出,临床医生的经验和必要的各种检测,在判断症状是否为免疫治疗副作用的过程中是多么的重要。我终于理解了Vv跟我说的那句话“看看采用免疫治疗的病友担惊受怕的样子,就知道能吃靶向药的病友是多么的幸福”。妈妈这次尝试免疫治疗能首战告捷,离不开这些“护航”的医生和朋友。

感谢Vv版主,提醒我给妈妈安排各种必要的检测,并帮我记录每一次的检测结果,告诉我副作用的处理方案!

感谢主管医生杜保山医生、王文婷医生,在安排住院、检查等方面提供的大力帮助,以及有效的对症处理方案!

感谢张红梅主任给予的治疗建议以及当我遇到让人迷惑的副作用时,张主任处乱不惊的临床分析!

展望

后续我决定借鉴NCT02501096的临床设计思路,采用抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合O药的治疗方案,每天服用仑伐替尼8mg,每三周输一次200mg的O药,期待该方案能充分发挥免疫治疗的“拖尾效应”,获得稳定的治疗效果。

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Nina7835 发表于 2021-5-27 12:54:58

母亲也是19突变 一线奥希替尼服用第二个月 期待晚些耐药 利用这时间学习前辈的治疗经验 谢谢!

黑白糊糊2020 发表于 2021-5-31 21:58:32

学习,后面早晚会尝试

蝶舞lee 发表于 2021-6-1 21:38:59

感觉好专业的安排和处置,家里老人刚生病,真希望有好些结果,看着您的文章,希望我们也可以好好坚持

雪景 发表于 2021-6-14 13:06:26

厉害有个会学习的家属是病人的福气。想知道你家靶向化疗能坚持10年是怎样轮换的,主页设置权限了,看不到你别的帖子

AAA诚勇地垫 发表于 2021-7-14 12:46:22

楼主,现在还在免疫治疗吗?副作用怎么样?现在我母亲长期卧床没有精神气了!我们也九年了,也不知道怎么弄最好

jxcddxl 发表于 2021-7-14 12:59:02

又看到一条新的路子,学习https://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_068.pnghttps://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_068.pnghttps://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_068.png

坚持必胜 发表于 2021-8-1 16:26:34

Nina7835 发表于 2021-05-27 12:54
母亲也是19突变 一线奥希替尼服用第二个月 期待晚些耐药 利用这时间学习前辈的治疗经验 谢谢!

请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害

Nina7835 发表于 2021-8-4 09:10:29

坚持必胜 发表于 2021-08-01 16:26
请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害

妈妈刚开始吃药时副作用很明显的就是皮疹 也有腿部无力的感觉 后来慢慢的 多吃饭多散步 皮疹慢慢消失 腿部只要每天散步 反而觉得有力了

Nina7835 发表于 2021-8-4 09:10:58

坚持必胜 发表于 2021-08-01 16:26
请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害


妈妈刚开始吃药时副作用很明显的就是皮疹 也有腿部无力的感觉 后来慢慢的 多吃饭多散步 皮疹慢慢消失 腿部只要每天散步 反而觉得有力了
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