小曲 发表于 2020-10-30 17:43:19

三阴性乳腺癌如何通过免疫治疗远离“胸险”?

文. 徐小倩
“与爱”导读:
金秋十月不只有国庆、中秋佳节,还是国际乳腺癌防治宣传月,旨在呼吁全社会关注女性健康、关注乳房健康,对乳腺疾病早发现、早预防、早治疗。作为女性肿瘤疾病的高发癌症,乳腺癌,俨然已成为影响女性生活的头号杀手。据统计,全球每年大约有200万女性患有各类乳腺疾病,每26秒就有一名女性,被诊断出患乳腺癌,几乎每1分钟有一名女性,死于乳腺癌。
“与爱共舞”致力于传播与解读国内外肿瘤相关最新临床研究成果,以期通过科学的引导与精神上的鼓舞改善病友健康状况,延长病友预期寿命。在乳腺宣传月这个特别的月份里,我们就来好好聊聊乳腺癌。接着上次三阴性乳腺癌(TNBC)化疗最新进展解读(点击查看原文),此次我们来说说TNBC的免疫治疗。
TNBC的免疫治疗
近年来, 肿瘤的免疫治疗已成为继手术治疗、放化疗、靶向治疗之后的又一有效的治疗方法。目前,以PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂,已被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症的治疗,近期也有研究表明TNBC相比其他乳腺癌亚型更有可能从免疫治疗中获益。

[*]TNBC的PD-L1阳性比例高,为免疫检查点抑制剂提供了更多直接作用靶点,同时也预示着患者更能从PD-1/PD-L1免疫治疗药物中获益;
[*]TNBC肿瘤突变负荷(TMB)高,在免疫检查点抑制剂治疗下,可以产生肿瘤特异性新抗原从而激活相应T细胞进而加强免疫应答;
[*]TNBC肿瘤浸润性淋巴细胞比例更高,其是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞,是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞,与免疫检测点抑制剂更好发挥疗效息息相关;

免疫单药治疗
TNBC免疫治疗的先行者是明星药物——帕博利珠单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda,俗称K药),其是最早在欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)获批的PD-1抑制剂,也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。让我们回顾下K药单药治疗晚期TNBC的I期、II期和III期临床研究结果:

[*]Ib期的KEYNOTE-012研究:在TNBC队列中58%患者PD-L1阳性,K药治疗有效率为18.5%,中位无进展生存期(PFS)为1.4个月,中位总生存期(OS)为9.3个月,1年OS率为41%,2年和3年OS率均为22%,初步显示出免疫治疗疗效;
[*]II期的KEYNOTE-086研究:PD-L1未选择且经治的TNBC患者,K药有效率仅为5.3%。值得一提的是,84位未经治疗患者,K药有效率为 21.4%,提示早期使用免疫治疗疗效较佳,但并不优于传统化疗;
[*]III期的KEYNOTE-119研究:相比化疗,K药在经治的TNBC患者中未见ORR,PFS,OS获益,尽管在PD-L1高表达患者中有生存获益趋势,提示单药治疗经治患者获益十分有限;
免疫单药治疗临床试验图片来源于JNCCN
“与爱”说:
由以上KEYNOTE研究I、II、III期逐步深入的试验结果可知,单一免疫检查点抑制剂的治疗效果并不令人满意,仍需要进一步探索新的治疗策略。近年来,研究者提出阿特珠单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq,俗称T药)与化疗药物的联合治疗方案,并开展了多项临床研究,IMpassion130研究中,T药+白蛋白紫杉醇方案显示出显著的PFS获益,且该方案已被FDA批准用于TNBC治疗;IMpassion131研究中,T药+紫杉醇方案PFS值未达到统计学意义,且被FDA警告不可用于TNBC的治疗。几字之差的药物组合疗效竟大相径庭,正确理解这两项TNBC免疫治疗领域的重磅研究也显得尤为重要。
图片来源于FDA

联合治疗之”阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇”

研究设计
IMpassion130是一项随机、安慰剂对照、双盲的III期研究,旨在评估阿特珠单抗(T药)联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可手术的局部晚期TNBC的疗效和安全性。共纳入符合条件患者902例,按照1:1随机接受一线T药联合白蛋白紫杉醇治疗,对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗,直至疾病进展或毒性不能耐受。研究的主要终点为所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
IMpassion130研究设计图片来源于 Lancet Oncol
研究结果
数据分析截止至2019年1月2日,T药组的中位随访时间为18.5个月,安慰剂组的中位随访时间为17.5个月。两组的中位 OS 分别是 ,T药组21个月 vs 安慰剂组18.7 个月(HR 0.86,95%CI 0.72-1.02,P= 0.078);PD-L1 阳性患者中,T药组25个月 vs 安慰剂组18个月(HR 0.71,95%CI 0.54-0.94)。
两组的中位 PFS 分别是,T药组 7.2个月vs 安慰剂组5.5个月(HR 0.80,95% CI 0.69–0.92,P=0.0021);PD-L1 阳性的患者中,T药组 7.5 个月vs 安慰剂组5.3 个月(HR 0.62,95% CI 0.50–0.80,P<0.001)。
最常见3-4级不良反应是中性粒细胞减少缺乏,周围神经病变,以及疲劳。T药组发生2例治疗相关死亡事件,分别与T药导致的免疫性肝炎及白蛋白紫杉醇导致的感染性休克相关,对照组有1例因肝衰竭死亡。
“与爱”说:
从试验结果可知,无论是意向治疗人群还是PD-L1表达阳性人群,均能从阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案中获益,且PD-L1阳性患者获益更显著,中位OS提高了7个月之多(25个月vs18个月)。此研究为TNBC治疗策略的突破奠定了基础,为TNBC患者带来了新的曙光。基于IMpassion130研究结果,NCCN将阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇方案写入了2019年第一版NCCN指南,FDA也批准将该方案用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗,自此阿特珠单抗成为了第一个被批准用于乳腺癌的免疫治疗药物。

联合治疗之”阿特珠单抗+紫杉醇”

IMpassion131研究是一项多中心、随机、双盲研究,旨在评估阿特珠单抗(T药)与紫杉醇联合使用在先前未经治疗、无法手术、局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入651人,按2:1的比例随机分配接受T药或安慰剂加紫杉醇治疗。研究的主要终点是意向治疗人群(ITT)与PD-L1阳性人群的PFS,次要终点包括ITT和PD-L1阳性群体的OS、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
最终结果显示,在PD-L1阳性患者群体中,与安慰剂+紫杉醇相比,T药+紫杉醇联合方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义;次要终点OS的数据呈负趋势,试验结果更支持对照组(安慰剂+紫杉醇),而非实验组(T药+紫杉醇)。
“与爱”说:
IMpassion131没有得到阳性结果,还是令人非常遗憾的。不过,免疫治疗药物并非神药,也会常常“碰壁”,更提示临床用药需谨慎。两项联合治疗方案产生如此产生如此大的差异原因还犹未可知,不过我们推测原因可能有以下几点:

[*]更好的药代动力学:与传统紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇在体内有更快更高的组织分布,同时更慢从组织中排出,人体的耐受剂量可大幅提高,治疗效果明显改善;
[*]选择性肿瘤局部聚集:白蛋白紫杉醇具有紫杉醇远远不具备的“选择性肿瘤局部富集”特性,使其在肿瘤组织中的浓度远远高于其他正常组织的浓度;
[*]与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同作用:白蛋白紫杉醇作为唯一一个不用激素预处理的静脉化疗药物,在多个免疫治疗临床中与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用,均获得了良好的临床结果;
基于此试验结果,FDA警告,在临床实践中,医疗保健专业人员不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇,联合阿特珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性TNBC。虽然如此,但阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇依旧可用于TNBC的一线治疗。

TNBC免疫治疗已现曙光

免疫治疗打开了恶性肿瘤治疗的新大门,多种恶性肿瘤通过免疫疗法取得了理想的治疗效果,同样,免疫疗法也为免疫原性较强的TNBC带来突破性的治疗进展。IMpassion130是第一个报道PD-L1/PD-1治疗不可切除、局部晚期或转移TNBC的III期研究,阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案,无论是在ITT还是PD-1阳性患者群,均得到显著获益,具有重要临床意义。
尽管TNBC免疫治疗的道路上充满着挑战,但相信随着科学研究的深入以及医疗技术的进步,面临的难题都会迎刃而解,越来越多的TNBC患者将从免疫治疗中获益,TNBC的个体化免疫治疗时代终将到来。


小棉袄…… 发表于 2020-11-6 09:14:18

可惜用不起阿特珠单抗https://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_032.png
页: [1]
查看完整版本: 三阴性乳腺癌如何通过免疫治疗远离“胸险”?