血液基因检测出乎意料，排除了错误选项，可正确答案在哪？

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本帖最后由父亲岁月长留于 2017-12-13 23:35 编辑

12月初血液检测结果，具体如下：

在检测范围内，检出体细胞变异：6个；胚系变异：0个；其中与靶向药物相关的变异：5个。

与靶向药物相关变异具体如下：
1.检出EGFR p.L858R(EX21)突变，该突变提示对阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼等药物相对敏感；
2.检出EGFR p.L718Q(EX18)突变，该突变提示对阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等药物相对敏感；该突变的存在可能影响奥希替尼等药物的作用效果；
3.检出EGFR p.C797S(EX20)突变，该突变提示对阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等药物相对敏感；该突变的存在可能影响奥希替尼、HM61713等药物的作用效果；
4.检出EGFR p.T790M(EX20)突变，该突变提示对奥希替尼等药物相对敏感；该突变的存在可能影响阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等药物的作用效果；
5.检出EGFR p.C797G(EX20)突变，该突变的存在可能影响奥希替尼等药物的作用效果；

综上，受检者对一代、二代、三代EGFR-TKI均耐药。

注：受检者同时检出EGFR T790M，C797S，C797G突变，其中，EGFR C797G和T790M呈顺式构型，EGFR C797S和T790M呈反式构型。对于EGFR C797S和T790M成反势构型时，细胞系研究显示可能对I代联合III代药物敏感，体现在奥希替尼的解析中，不再单独提示。

这次血液检测出乎意料，检出了好多突变，但也彻底断了cmet的路。所有的突变都在E靶点上，18L718Q应该是导致每个药都吃不长的元凶，可当时用了2992两个月都没什么效果，难道凯4个月就有了18L718Q和T790m。所以今年2月份92+804，和培美一顿狂轰乱炸，逆转了局面。可现在又有C797S,反式，C797G顺式，92应该是无法控制21突变了，拿804对付18突变，21突变还会继续猖狂。如果化疗，用什么方案好呢，之前的培美+804，还可能嘛？或者培美+贝伐？

请大家帮忙指点一二，非常感谢

附上父亲情况简要介绍，父亲是低分化肺腺癌，初诊21突变L858r。

2016年4月父亲肋骨骨折，5月支气管镜取病理，确诊低分化肺腺癌，骨转、肝转、多发脑转。6月基因检测结果出来（只做了E靶点），21突变。遵医嘱，服用凯美纳。服凯期间，前两个月肺部、肝脏病灶明显缩小，骨转部位的疼痛消失，头部轻微脑转症状消失。

2016年10月，服用凯4个月左右，骨转部位疼痛，肺部有个维度增大1cm，脑部由斑状增强出现可测量的7mm结节。换服特罗凯半个月，体感不见好转，CEA由194.6飙升至493.3。

2016年11月~12月，盲试阿法替尼，60mg与66mg交替，骨转疼痛越来越厉害，cea一路飙升至＞1000。

2017年1月，肺部、肝脏、脑部病灶增大，脊柱骨转压迫神经，出现右腿麻疼。入院化疗，培美曲塞+奈达铂，化疗期间停了靶向，化疗结束15天左右，脑部爆发性进展，出现头晕恶心、喷射性呕吐、步态不稳、嗜睡、思维不清、上言不接下语、神经性摸索症。当地医院做了影像检查，一化肺部病灶缩小三分之一，骨转破坏部位变小，但肝脏和头部病灶变大，头部认为症状疑似脑膜转，只做对症处理。

2017年2月，盲试9292+804,15天左右症状缓解，三餐正常，能正常行走。医生看身体好转，建议继续培美+奈达铂化疗，化疗期间同时服用804，化疗副作用+804父亲状态又很差。但二化的复查，肺部稳定，肝脏4*5cm结节消失，脑部病灶减少减小，骨转部位没那么疼了，CEA一个月时间从>1000降到287.6.

2017年3月-8月，父亲身体不耐受，拒绝三化，后开始92+804联合使用，疼痛感逐渐减至无痛，停止疼药，CEA一个月内由287.6降至89.97。因804副作用不耐受，停804单药92，但体感变差，后服用280，体感好转半个月后再次变差，后又联合过184，但体感逐渐变差，CEA缓慢上升。

2017年8月因头晕、视力模糊、走路不稳，重新尝试92+804，但副作用很大，腹泻、呕吐、没食欲，半个月后停止。加大92单药至160，未见明显好转。

2017年9月-10月，全脑放（30Gy/10f）+局部调强(20Gy/10f)，放疗期间继续服用9291,160。放疗耐受性较好，体重一个月涨了12斤，头晕眼花减轻。10月放疗结束后，抽血查了单T790M基因，阳性，突变比例5%。

2017年11月，父亲出现不明原因胃部胀痛，吃不下饭。腰部无力，弯腰起身费劲。11月下旬，放疗结束一个月复查，脑部4个病灶，2个略增大，2个略缩小。肺部、肝脏同8月份相仿，骨扫描骨转部位未见增加，但破坏面积增大。骨转病灶为右侧肩胛骨，第2/4/6/7胸椎体、双侧多条肋骨，双侧骶髂关节、右侧坐骨、右侧髂骨、右侧髋臼。胃镜发现反流性食管炎、浅表性胃溃疡，胃窦部慢性炎症，胃部病理未发现癌细胞。CEA一个月时间从280多飙升至433。

自11月下旬复查后，父亲体感一天天变差，没胃口，恶心，吃点东西胃部就胀痛的厉害，小米粥也会呕吐。期间服用过莫沙必利、吗丁啉、替普瑞酮、兰索拉唑，无明显好转。因腰腿无力，全天大部分时间卧床。近期服用甲地孕酮、胃复安，能正常吃饭，胃部仍有不适。

治疗主贴：父亲肺腺，21突变，脑骨肝转，现影像未变肿标翻倍，求指导
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... 8&fromuid=54358
(出处: 与癌共舞)

senliang2016 · 发表于 2017-12-14 07:45:36

体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是被称为顺式模式，则目前没有任何药物可以控制这种情况。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。

senliang2016 · 发表于 2017-12-14 07:48:40

9291联合MEK抑制剂克服C797S耐药

肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代靶向药物易瑞沙，如果出现T790M突变则使用泰瑞沙（奥希替尼，AZD9291）。但是不可避免地，AZD9291也会耐药，而且目前来说耐药机制并不是很清楚。
一个很常见的耐药突变是C797S突变，据统计约有33-36%的突变频率。还有一种耐药突变是MET基因扩增等。但是对于使用Co1686的患者来说，出现C797S耐药突变的概率仅有3%，这说明第三代靶向药物耐药的机制非常复杂。
目前已经有很多的病友在思考和寻找一个答案：C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药，究竟该怎么解。之前有研究说EAI045或AP26113与爱必妥联合在体外和体内证明了其疗效，当然还缺乏临床试验数据。
今天癌度给大家编译的一个最新文献则说，MEK抑制剂和AZD9291联合可以解决获得性耐药，现在我们来看看是怎么回事。
看懂这个文献机制，首先解释下面几点：
Bim基因上调表达，AZD9291诱导EGFR突变的癌细胞凋亡，这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调，如果阻断Bim基因的上调，则AZD9291不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。
Mcl-1基因下调表达，AZD9291诱导EGFR敏感癌细胞凋亡，这个过程需要经历Mcl-1基因的下调，如果阻断这个基因的下调，也影响了AZD9291的活性。
EMK抑制剂，如司美替尼（AZD6244），曲美替尼（GSK1120212）可以在对AZD9291耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。
如上图所示，EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号，会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递，到Bim和Mcl-1上，然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚，为何MEK这个靶点影响到ZD9291的获得性耐药上，只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。
如上图所示，单独使用AZD9291，或者MEK抑制剂（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。
PC-9/3M是一种肿瘤细胞系，这个癌细胞系包含三种基因突变，分别是19外显子的敏感突变，T790M这一对一代TKI耐药的突变，还有C797S对三代耐药的突变。
如上图所示，如果是AZD9291和GSK212（曲美替尼），或者AZD9291和另外一种MEK抑制剂PD901联合，则肿瘤细胞系的凋亡比例就非常大。而如果是单独使用这两种药物的任何一种，都不能很好地达到促进肿瘤细胞凋亡的效果。
不只是体外试验，在体内试验中，通过老鼠模型，也证明了这两种药物的联合起到较好的对肿瘤的抑制效果。如下图所示。
如上图所示，HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系，其中HCC827可以检测到MET扩增和蛋白超活化，但是PC-9/AR细胞没有能检测到C797S，这两种癌细胞接种老鼠。
我们可以从上图看到，单独一种药物，老鼠的肿瘤都是很大，而如果把AZD9291和MEK抑制剂GSK212（曲美替尼）联合，则肿瘤病灶就变小了，起到了很好的抑制效果。这里需要注意，没有接种PC-9/3M细胞，这个细胞是带有C797S的，因此联合用药体外证明了促进肿瘤细胞凋亡的效果，但是老鼠模型体内试验没有做这个。
这篇文章癌度就给大家解读到这里，合并之前的两篇文章，目前在体外试验，老鼠模型中解决AZD9291耐药的用药策略有了三种。
EAI045与爱必妥联合使用。
AP26113与爱必妥联合使用。
AZD9291和MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼联合使用）。

所有上面这些都是临床前的一些科学研究，这不表明可以这么用药，有些病友盲试过AZD9291和索拉菲尼（多吉美）的联合，多吉美这个药物是具有MEK靶点的，疗效方面目前还没有统计。关于AZD9291和MEK抑制剂的联合，是否真得可以解决三代靶向药物的耐药问题，尤其是棘手的C797S，这需要进一步的临床试验数据才能知晓。
当然我们假设对于AZD9291耐药，如果加上MEK抑制剂有效，可能也不是一劳永逸的，癌细胞总是可以找到耐药策略。因此如何在靶向药物敏感、耐药基因突变刚刚产生的时候，间隔或穿插其他治疗措施，避免耐药基因突变的过早产生和累积，最大化靶向药物的有效时间，可能才是最理想的。

yohoo · 发表于 2017-12-14 07:59:44

3重突变，应评估AP26113联合西妥昔单抗的方案。

父亲岁月长留 · 发表于 2017-12-14 08:52:36

senliang2016 发表于 2017-12-14 07:48
9291联合MEK抑制剂克服C797S耐药

肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代 ...

谢谢您的回复，您提到的这三个方案(EAI045与爱必妥联合使用、AP26113与爱必妥联合使用、AZD9291和MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼联合使用）)，之前有看过病友使用后两个，好像是有人有效。就是现在急速进展期，担心试药风险，您对化疗有什么建议嘛？

父亲岁月长留 · 发表于 2017-12-14 09:22:54

本帖最后由父亲岁月长留于 2017-12-14 09:32 编辑

yohoo 发表于 2017-12-14 07:59
3重突变，应评估AP26113联合西妥昔单抗的方案。

您说的3重，是指21858R, T790m,C797S, C797G这几个？我爸还有EGFR p.L718Q(EX18), 血液频率/拷贝数有7.4%，是否能用2992或299804压制下，EX20的突变会对2992的效果有影响不？

您说的AP26113联合西妥昔单抗前几天看到糖糖家母亲用了有效，这两天加紧研究下，谢谢您。

父亲岁月长留 · 发表于 2017-12-14 10:24:54

单飞发表于 2017-12-14 10:07
如果没用过贝伐，建议用贝伐，贝伐副作用很小，普适性好，对于病灶大的实体瘤可能有很好的控制效果，而且还 ...

谢谢您的建议，在考虑中，我爸有陈旧性胃出血，用贝伐有些风险，打算找医生评估下。

yohoo · 发表于 2017-12-14 10:30:36

全身多处转移，所以血检基因突变情况比较复杂，大概梳理了两条潜在3代TKI耐药机制：
1、L858R/T790M/c797s三重突变，受评估方案为AP26113联合爱必妥；
2、L858R/T790M/L718Q三重突变，受评估方案为阿法替尼（文献1）；

另外，可能查一下NSE & ProGRP这两个小细胞指向性指标，排查一下是否有转小细胞耐药机制激活；

参考文献：
1、《L718Q Mutation as New Mechanism of Acquired Resistance to AZD9291 in EGFR-Mutated NSCLC》

父亲岁月长留 · 发表于 2017-12-14 10:49:58

yohoo 发表于 2017-12-14 10:30
全身多处转移，所以血检基因突变情况比较复杂，大概梳理了两条潜在3代TKI耐药机制：
1、L858R/T790M/c797s ...

非常感谢您的回复，我家11月22日曾查过CEA 430.9（0-5），NSE 18.66（0-17），角质蛋白211 7.23（0.1-3.3），ProGRP 在正常范围内。这么看是不转小细胞的可能性不高？
您说的两条潜在3代TKI耐药机制，按检出比例，能否先处理一条L858R/T790M/L718Q（比例7.4%）？
如果身体允许，上化疗全面清扫下是否更好?
我父亲这两天感觉一天天严重，脑部症状也开始显现（头晕、嗜睡、全身无力、抓线头），真不知哪个方案可能性高些，先压下来进展的势头。请您有空再帮忙分析下，跪谢！