NSCLC靶向治疗后获得性耐药－－T790M时空异质性
NSCLC靶向治疗后获得性耐药－－T790M时空异质性GFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的患者中约一半以上是表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变。因为T790M是由TKI暴露所介导的，其渗透性和“开-关”作用可能影响T790M的状态。鉴于此，来自日本的Akito Hata教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的JTO杂志上。
该研究回顾EGFR-TKI获得性耐药后重新多次活检患者的T790M状态和临床过程。
145例EGFR突变的非小细胞肺癌在获得性耐药后重新活检，30例患者为多部位再次活检，24例患者为多次同一病变活检。22例患者接受中枢神经系统（CNS）再次活检（20例为脑脊液和2例脑肿瘤组织）和胸腔病灶（7例肺组织，14例胸腔积液，1例淋巴结），12例胸部病灶T790M阳性。
12例患者中10例患者表现为CNS-T790M阴性－胸部病灶T790M阳性。其他10例胸部病灶-T790M阴性患者CNS-T790M也均为阴性。3例患者胸部病灶之间的T790M状态存在空间异质性。24例患者同一病灶再次接受活检（12例肺组织，6例CSF以及6例胸腔积液），5例患者停用TKI一段时间后肺部病灶的T790M状态发生变化。
5例患者均为T790M状态由阳性转为阴性，且再次予以EGFR-TKI有效。5例患者中的3例经过进一步TKI暴露后T790M状态再次由阴性转为阳性。另外，还有一例患者在高剂量厄洛替尼治疗后脑脊液T790M状态由阴性转为阳性。
所以研究者认为不同患者T790M状态的时空异质性可能来源于EGFR-TKI的选择压力。该文章给我们临床极大的提示，且告诉我们重新活检的重要性。
小编keypoint：
（1）T790M状态的时空异质性可能与药物的选择性压力相关；
（2）EGFR-TKI停药后T790M突变可出现转化，且再次用药有效；
（3）T790M状态可能是患者的预后指标，但该文献例数太少；
（4）耐药患者再次活检极为重要。
简述EGFR-TKI获得性耐药
EGFR-TKI获得性耐药的定义：既往EGFR-TKI单药治疗有效；存在EGFR敏感突变或客观临床获益（CR/PR或是超过6个月的SD）；TKI药物维持治疗至少30天后出现疾病进展（RECIST或WHO标准）；停用EGFR-TKI及开始新的治疗方案之间无其他系统性治疗。
机制：50%的EGFR-TKI获得性耐药与T790M突变相关，另20%与C-Met基因扩增相关，此外还包括HGF过表达、HER2基因扩增、PI3K突变等。
临床模式：快速进展型（出现新转移灶，包括脑，肝，骨等；出现明显的疾病相关症状，疼痛，咳嗽，和呼吸困难等；肿瘤快速增长）；缓慢进展型；孤立或局部进展型。
临床决策：快速进展型－化疗（建议再次行基因检测）；缓慢进展型－继续TKI治疗＋化疗；孤立或局部进展继续TKI治疗+局部治疗。脑转移的患者可能不是TKI失败。
IMPRESS研究推荐改用化疗；然而，ASPIRATION研究显示继续TKI治疗为患者带来3.1个月PFS获益。
AZD9291，HM61713和C0-1686（第三代靶向药物）可使EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性患者获益，缓解率可以达到60%左右。
对于EGFR-TKI耐药后建议重新活检以明确耐药的分子机制，同时也鼓励患者参加相应的临床试验。当然还有其他多靶点和克唑替尼等手段在此不予阐述。
参考文献：Spatiotemporal T790M Heterogeneity in Individual Patients with EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer after Acquired Resistance to EGFR-TKI
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