所有针对肺癌敏感突变基因已经批准和在研的靶向药物进展

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肺癌已成为世界头号杀手。此前千人一方的细胞毒性化疗方案仅对部分患者有效，且无法针对具体患者预测疗效。随着靶向治疗的研究进展，肿瘤治疗可以说出现了革命性的改变，对肺癌来说更是如此。不同策略的靶向治疗药物之间既有不同、又有交叉，近期，加利福尼亚大学Mayekar教授及Bivona教授于《Clinical pharmacology and therapeutics》杂志上，就肺癌靶向治疗目前所用药物问题进行了深度探讨。
总体而言，目前对小细胞肺癌的治疗仍以细胞毒性药物为主，而这部分肺癌约占全部肺癌的15%；其余占比85%的非小细胞肺癌治疗方面，传统化疗已经逐渐失去了既往风采，靶向治疗则日渐独领风骚。本文的内容主要针对非小细胞肺癌进行讨论。
本文囊括了敏感基因突变肺癌患目前治疗状况，以及正在研究的药物。
图一：肺癌敏感基因突变对应靶向药物

EGFR突变
肺癌靶向治疗的过程堪称为“摸着石头过河”：研究表明，10-15%的肺腺癌中存在EGFR过表达，且主要为年轻的非吸烟者。而临床试验发现小分子EGFR抑制剂吉非替尼对化疗后出现进展的NSCLC患者有一定效果，因此这促使FDA加速批准了吉非替尼用于标准方案化疗后出现进展的NSCLC患者；当然在FDA批准以前，此类患者的三线治疗方案已无药可用。相关研究中，在未经选择的情况下将吉非替尼用于NSCLC的有效率约为10%；进一步研究发现，有效的患者的EGFR基因具有相应的变异，即19号外显子缺失以及EGFR L858R突变。由此，吉非替尼打开了肺癌治疗崭新的一页（除此之外，还有厄洛替尼、埃克替尼等一代EGFR-TKI药物被逐渐研发出来）！
然而，随着一代靶向药——EGFR抑制剂耐药，进一步研究发现，50%的患者会出现EGFR T790M耐药突变。据此，二代靶向药——更有效的、不可逆性EGFR抑制剂被开发，如阿法替尼，Dacomitinib。根据ASCO2017年会上披露的一项研究数据显示，二代EGFR抑制剂Dacomitinib显示出了更好的疗效，在用于一线治疗晚期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，疾病无进展时间比一代药物吉非替尼好很多，（14.7个月 vs 9.2个月），但是在客观反映率上，差别不大（75%vs 72%）。
尽管如此，但二代EGFR抑制剂对野生型EGFR的不可逆性抑制会导致一定毒性以及针对T790M耐药突变效果不佳，因此研究人员又研发出第三代EGFR抑制剂，如奥西替尼（AZD9291），FDA批准将其用于EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗后出现进展的EGFR T790M阳性患者。根据AURA III期临床试验数据报道，相比传统化疗方案，使用奥西替尼（AZD9291）的疾病中位无进展时间是10.1个月（化疗组4.4个月），客观反映率为71%（化疗组31%）。
图二：肺癌EGFR药物泰瑞沙和化疗试验对比
正如一代EGFR抑制剂药物使用后所出现的耐药一样，奥西替尼（AZD9291）治疗耐药的病例中检测到EGFR C797S突变，由此引发对大量新型抑制剂的研究，如olmutinib (HM61713)、ASP8273、nazartinib (EGF816)、avitinib、PF-06747775、HS-10296。
当然，有些EGFR抑制剂耐药机制与EGFR无关，如MET、AXL、HER2、NRAS或KRAS的扩增，BRAF V600E的突变，PIK3CA的突变等。因此目前有关不同靶点联合治疗的相关临床试验都在紧锣密鼓的进行。

ALK重排
约3-7%的NSCLC患者可检出ALK重排，且主要是年轻的非吸烟者。原本针对c-MET的克唑替尼对ALK也有靶向性，FDA快速批准该药用于ALK阳性、局部进展性或转移性NSCLC。
随着临床应用中出现耐药，及克唑替尼通过血脑屏障的渗透性较差，寻求新型ALK抑制剂的需求迫切。目前二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib已经获得FDA认可并获批上市。而从后续披露的色瑞替尼、艾乐替尼以及Brigatinib的临床数据看，不管是一线用于ALK突变患者，还是二线用于克唑替尼耐药的患者，都有良好的疗效。根据ASCO披露的ALEX试验结果显示，艾乐替尼用于一线治疗ALK突变的肺癌患者，中位疾病无进展时间高达25.7个月。
图三：肺癌ALK药物艾克替你和克唑替尼试验对比
但是二代ALK抑制剂无法应对ALK G1202R突变导致的耐药，所以既能对付ALK G1202R突变又可以对抗其他克唑替尼导致的耐药突变的第三代药物劳拉替尼也被研发出来，并在今年获得了FDA的突破性药物认证资格，相信在不久的将来即可上市应用。

ROS1融合
ROS1融合可见于1-2%的NSCLC患者，主要为年轻的非吸烟者。ALK抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼等也有抑制ROS1的作用。2016年FDA批准克唑替尼用于ROS1融合阳性的进展期NSCLC治疗。正如其他靶向药物的应用历程一样，针对克唑替尼耐药的研究中出现了色瑞替尼、以及对ROS1的选择性强于ALK的卡博替尼。
图四：卡博替尼
色瑞替尼在一位使用克唑替尼耐药的并携带CD74-ROS1突变的ROS1晚期肺癌患者显示了良好的疗效。
卡博替尼，也有临床报道针对CD74-ROS1 G2032R突变有效的案例，并且在动物实验中也观察到针对L1951R、L2026M突变有一定的效果，目前也正在进行临床试验（NCT01639508）。
图五：色瑞替尼
第三代ALK抑制剂劳拉替尼用于ROS1融合阳性进展期NSCLC患者的临床试验正在进行中。另外，entrectinib也有报道针对ROS1融合突变的肺癌患者有效。

RET重排
RET重排约见于1-2%的NSCLC患者，且主要为年轻的非吸烟者。目前正在进行卡博替尼用于RET融合阳性NSCLC患者的临床试验。另一项全球性临床试验验证了多种FDA或EMA批准的激酶抑制剂用于RET融合阳性进展期NSCLC患者的情况，其中包括卡博替尼、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、索拉菲尼（sorafenib）、艾乐替尼（alectinib）、乐伐替尼（lenvatinib）、尼达尼布（nintedanib）、帕纳替尼（ponatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）等药物也在165 RET融合突变阳性的患者显示了一定的效果。
图六：乐伐替尼

NTRK重排
肺癌中NTRK重排的发生率约2-3%，该基因编码Trk蛋白。广谱Trk抑制剂entrectinib同时具有抑制ROS1及ALK的活性，在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表现出显著效果。另外在今年ASCO2017年会上，广谱Trk抑制剂larotrectinib (LOXO-101)在NTRK突变的肿瘤患者中疗效（其中5位肺癌患者）也显示了令人期待的效果（46位患者，88%的有效率）。
但是在相关临床试验中也观察到耐药性的存在。因此二代Trk抑制剂LOXO-195正在研究中。

BRAF突变
BRAF突变可见于1-4%的NSCLC患者，其中50-55%为BRAF V600E突变。BRAF突变多见于此前吸烟、或现在仍吸烟的NSCLC患者。此前用于BRAF突变恶性黑色素瘤治疗的方案正在BRAF突变NSCLC患者中进行研究，如达拉非尼（dabrafenib）、维罗非尼（vemurafenib）。在近期披露的一项（NCT01336634）临床试验中，显示出达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）治疗BRAF V600E突变的晚期肿瘤患者，有效率高达63%，持续反应时间也有12.6个月之久。
图七：曲美替尼
但是BRAF突变的患者也会耐药，目前下一代的BRAF药物PLX8394也在进一步研究当中。

HER2突变
1-2%的NSCLC患者可见HER2突变，且主要是非吸烟患者；不过NSCLC中尚未见HER2蛋白过表达的情况。临床试验中，HER2靶向制剂曲妥珠单抗也未见在HER2阳性肺癌中优于标准化疗方案；不过曲妥珠单抗联合化疗时，部分HER2强阳性患者有相关获益。目前正在对广谱HER抑制剂阿法替尼、dacomitinib等进行相关研究。

其他突变
MET扩增或MET 14号外显子跳跃缺失可见于4-5%的肺腺癌，也可因此导致其他酪氨酸激酶抑制剂的耐药。KRAS突变则可见于约30%的肺腺癌，主要是吸烟者。尽管KRAS突变腺癌具有RAS-MAPK通路的活化，但通过药物（如曲美替尼、司美替尼-selumetinib）抑制其下游蛋白MEK对这类患者无效。

以上药物的信息可与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室（40000-77672）联系

点评
肺癌靶向治疗风头正劲，但也有诸多问题有待解决，如耐药性、相关药物靶向之外作用的问题等。且由于肿瘤存在异质性，对同一患者使一个药物“毕其功于一役”也是不现实的！现在讨论“攻克”肺癌为时尚早，但靶向药物可能是这一战役中的必经之路！