重磅整理：免疫治疗横飞，我该如何选择
近些年崛起的免疫治疗为不少走投无路的晚期肿瘤患者带来了生命的曙光。随着生命科学和基础医学的发展，免疫治疗的思路越来越宽，患者的选择也越来越多，这无疑是好事。但是，问题来了，面对五花八门的免疫治疗，患者如何选择最适合自己的那一款呢？首先，与直接杀死肿瘤细胞的方式不同，免疫治疗的原理是利用各种手段强化激活免疫细胞，让它去攻击肿瘤细胞的一种治疗方法。
我们知道，人体的免疫系统不仅能够识别并杀死外来的微生物，另外一个重要的功能就是清除机体无用的废弃物质。这些废物包括死亡的细胞、细胞碎片以及本应该正常衰老死亡而没死的细胞。但为什么有了免疫系统的护卫，人还会被癌症侵袭呢？那是因为一些已经完成了历史使命但没有“及时”死亡的细胞在内因或者外因的刺激下找到了不被免疫系统清除的办法，于是就不受控制地疯狂复制增殖，进而长成了一颗肿瘤。所以说肿瘤都是免疫系统奈何不了的细胞形成的，在这些细胞没有迁移和扩散之前，医生可以手术切除它。一旦这些细胞进入了血循环或者淋巴循环，就会在身体的其它部位生根发芽形成转移病灶，处理起来就很困难了。所以研究者们不断为免疫系统添加各种协助其作战的武器，希望全副武装后的免疫系统能够制服顽固的肿瘤细胞。
图一
(Slaney and Darcy, 2015)
那么，迄今为止，人类共研究出哪些方法来强化免疫系统的作战能力呢？面对铺天盖地的CAR-T、TCR-T、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂，患者又该如何选择呢
CAR-T/TCR-T：现状艰辛，潜力无限
无论从原理到操作，CAR-T和TCR-T都十分相似。这种方法需要提取患者血液中的T细胞，进行体外的人工基因编辑，使得这些原本识别其他抗原的T细胞依赖导入的基因而识别目标肿瘤的表面抗原。经过几代技术的发展，CAR-T/TCR-T技术正在逐渐的成熟。但由于原代细胞的基因编辑工作难度之大使得技术门槛较高，仅诺华、JUNO、Kite等公司开发的方法值得信任。这些CAR-T开发的先驱公司已经完成了不少临床试验，其中不乏喜人的成果。例如使用导入识别CD19/CD20的融合CD3-ξ基因的T细胞来治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤效果非常不错，有效率到达80%-90%。在刚刚结束的ASCO 2017年会上，诺华公布了治疗方法CTL-119的初步结果。经过3个月的治疗，9位可评估患者中，8位患者骨髓中检查不到慢性淋巴细胞白血病征象，其中1位达到部分缓解。此前，诺华基于优秀的临床试验结果，已向FDA提交其CAR-T方法CTL-019治疗儿童及青少年复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的申请。
图二
(Kershaw et al., 2013)
但这种优异的疗效需要多种前提条件的支持：肿瘤相关表面抗原明确；已经设计出成熟的结合能力强的融合CD3-ξ基因。而且这种方法回输的T细胞目前无法有效作用于实体瘤，仅对骨髓瘤、淋巴瘤等血液源性肿瘤有效，且造价极其昂贵。根据知名分析师的评估分析，将有机会获FDA批准上市的几个CAR-T产品的单次价格在20万到50万美元（折合人民币约140万-350万）之间。此外，安全性也是一个不容忽视的问题。JUNO公司治疗晚期血液瘤的CAR-T 临床试验JCAR015曾因入组患者免疫毒性副作用死亡事件2次被FDA叫停。显然，CAR-T治疗由于对T细胞激进的改造，需要更加严格的不良反应管理和临床监察。
虽然适应证范围有限、不良反应程度高，但并不阻碍研究者们普遍看好CAR-T/TCR-T技术赋予效应T细胞的强大能力，事实上CAR-T/TCR-T在脑洞大开的科学家手中已经玩出了多种新花样：包括利用CAR-T细胞携带杀伤药物，以精准靶向癌细胞；导入2种或2种以上的表面识别融合蛋白，以增加精准性；利用基因敲除技术或RNA干扰技术阻断待回输T细胞的免疫抑制通路，以应对实体瘤中免疫抑制微环境。未来随着基因编辑技术的发展和与其他药物联用的综合治疗方法的开发，CAR-T/TCR-T技术将有望应用于实体瘤治疗，并成为肿瘤治疗的有力手段之一。
免疫检查点抑制剂：现役主力，多点开花
随着对免疫系统研究的深入，科学家们发现了免疫逃逸机制中的重要一环——免疫检查点。人体中不同的细胞会根据各自的状态被打上“好人”或者“坏人”的标签。这些标签就是一系列的细胞表面蛋白，它们成对出现在免疫细胞和提供信号的细胞上，来开启或关闭免疫共刺激信号。免疫细胞一个一个的检查全身的细胞，发现“坏人”（即开启共刺激信号的标签）就立即消灭。肿瘤细胞则利用一系列的能够关闭共刺激信号的“标签”来伪装自己，导致许多免疫细胞进入了“战场”（肿瘤病灶），却找不到“敌人”。这时无论免疫系统激活得多强，也是无的放矢。除了肿瘤，多种慢性感染性病毒也是利用这种策略来逃过免疫系统的检查，例如乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等。
图三
(Baumeister et al., 2016)
那么利用抗体类药物将这些肿瘤细胞用来伪装的外衣撕掉，免疫系统就可以识别它们了。其中研究最为清晰、最先应用于临床治疗的当属CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂，还有上市稍晚的PD-L1抑制剂。闲话少说，基于以下临床试验效果，FDA批准免疫检查点抑制剂一系列的适应证：
图四
这些免疫检查点抑制剂是现阶段免疫治疗的主力军，其治疗效果得到了广泛的认可，在晚期肿瘤，例如肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、默克细胞癌、肾癌、DNA错配修复损伤的实体肿瘤中都取得了良好的效果。相比于CAR-T技术每次仅人工选择1~2个目标靶蛋白进行T细胞改造，该类治疗的抗原提成过程是依赖于患者本身免疫系统，参与到肿瘤杀伤过程的T细胞所针对的抗原范围更广。同时科学家也正在进一步的深入了解免疫检查点的各种其他信号分子，作用于TIM-3、LAG3、GITR、CD137、CD27等新靶点的药物已经开始研发并进入临床试验阶段。另外有消息称科学家们也在加紧步伐的对CTLA-4、PD-1/PD-L1等靶点进行小分子抑制剂的研发，未来可能会出现类似于针对EGFR靶点的小分子抑制剂和抗体类药物并存的状态。届时小分子药物的价格势必会更加的亲民，让我们拭目以待。
免疫激动剂：辅助配合，效果惊人
从科学家发现可以利用免疫系统对抗肿瘤开始，就从未放弃过免疫激动剂，甚至进行了例如CIK疗法类的体外扩增免疫细胞再人工激活的激进尝试。但事实证明，单纯的免疫激活很难发挥实质性的治疗效果。随着免疫检查点抑制剂、CAR-T/TCR-T技术的问世，免疫激动剂也找到了自己合适的身份——助攻手。
在刚刚结束的ASCO2017年会上，研究者们带来了关于免疫激动剂的诸多研究。IDO抑制剂Epacadostat、OX40激动剂MEDI0562 、GITR激动剂、IL-2通路激动剂NKTR-214与PD-1/PD-L1抑制剂联用等，均表现出不俗的效果，其中最被看好的是IDO抑制剂。
Epacadostat联合Opdivo治疗头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤疾病控制率达到了70%和64%-100%。Epacadostat联合Keytruda治疗非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌和头颈部鳞状细胞癌疾病控制率达到60%、57%、50%、62%。
虽然免疫检查点抑制剂、CAR-T/TCR-T技术各自都已经取得了不错的效果，但未来免疫治疗的发展中联合用药、多种方法综合使用必然会越来越受欢迎，因为毕竟肿瘤本身就是那些逃过了机体自身免疫识别的细胞，单一的一种方法或思路很难应对，而免疫激动剂就成为免疫治疗中强有力的帮手之一。期待该类药物能够尽快通过审批，为广大患者带来福音。
肿瘤疫苗：一枝独秀，蛰伏待发
肿瘤疫苗的概念是一个比较宽泛的概念。广义的讲所有的能够预防、治疗肿瘤的疫苗形式的药品都可以被称为肿瘤疫苗，包括去年被CFDA引入国内的HPV疫苗（预防宫颈癌等），也包括一些肿瘤相关抗原的多肽类疫苗和DNA疫苗。而狭义的讲肿瘤疫苗多指DC疫苗，这种技术属于一种细胞治疗技术。
DC细胞是最强的抗原呈递细胞。因其重要的作用和强大的功能，DC细胞的发现者荣获2011年诺贝尔生理学或医学奖，这也是迄今为止诺贝尔奖唯一一次颁奖给逝世者。DC细胞在体内负责摄取抗原，进行加工再将其呈递给T细胞，这里的抗原就像一张“通缉令”。T细胞只有拿到了“通缉令”才能知道应该去捉拿的“坏人”长什么样。科学家发现一些肿瘤会在抗原摄取和呈递过程中动手脚，以防止T细胞认出他们。于是科学家将患者的DC细胞从血液中分离出来，在体外培养的条件下，用肿瘤的抗原和激活剂刺激DC细胞，人为地使它们认识这些抗原，这样“通缉令”就绘制成了。然后再将这些被赋予了神奇力量的DC细胞回输到患者体内，这样T细胞拿到“通缉令”的概率就大大增加了。
图五
(Berzofsky et al., 2004)
目前通过FDA审批上市的DC疫苗，只有用于治疗无症状或轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌的Sipuleucel-T一种，且价格不菲。2010年获FDA审批通过时，售价为9.3万美元，有报道称2014年的价格已经超过10万美元。其他基于DC疫苗技术治疗各类肿瘤的新产品也在火热的开发中。
综合来看，无论哪种免疫治疗方法，其核心思路都是想尽办法去激活效应T细胞或天然杀伤细胞。CAR-T/TCR-T适应证范围内有着超高的缓解率，其对于血液性肿瘤的患者不失为一种选择；相比于CAR-T/TCR-T细胞治疗，抗体类免疫检查点抑制剂明显表现出疗效稳定、适应证广和价格亲民的特点；而合理选择免疫激动剂来配合其他免疫治疗，会达到意想不到的效果；大部分DC疫苗还处于研发阶段，其潜力值得肯定，有希望在未来大放异彩。最后还要提醒各位，免疫治疗虽好，还需要在正规医院和经验丰富的医生全程监护下用药。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。
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