易瑞沙耐药后何去何从？
靶向药的耐药机制是什么？如何解决EGFR-TKI获得性耐药？以下这些策略为你支招~作者：Kevin医生
来源：医学界肿瘤频道
想必大家都知道滥用在抗生素会诱发细菌耐药，但是分子靶向药物也会产生耐药，这究竟是怎么回事呢？
靶向药耐药分两种类型：
1、原发性耐药：以肺癌（非鳞癌）为例，一般服用靶向药2周后就会出现临床症状好转，影像学上肿瘤肿块缩小（当然片子可能没有照的那么勤），一定时间点疗效评价可以评价为CR、PR、SD，如果无上述表现，则为原发性耐药。
2、继发性耐药：开始服用靶向药物治疗时是有效的，但经过一段时间（一般来说一年左右），肿瘤病灶增大了，疾病又进展了，这便产生了继发性耐药。
那么靶向药耐药机制有哪些呢？肺癌大咖吴一龙教授表示，主要有三种耐药机制。
首先，通过基因突变产生耐药。基因检测阳性的患者约40%的基因会由原来基因产生新的基因，这会导致对原来的药物不敏感，从而产生耐药反应。其次，狡猾的癌细胞常常会“明修栈道暗度陈仓”，绕弯走另外一条路。这种情况在耐药患者中约占20%左右。除了以上两种耐药途径，剩下30%左右的患者的耐药机制，尚不明确。
也可以从进化论角度来分析耐药现象的发生，就是开始对靶向药物敏感的肺癌细胞中，大部分肿瘤细胞是敏感的，但是依然有非常小的一部分肿瘤细胞是耐药的，当靶向药物一段时间内把大部分肿瘤细胞杀死后，力量对比，此消彼涨，那非常小的一部分肿瘤细胞便趁机异军突起，积集大军狠狠地杀了回来。此时该应该何去何从？下面我们就拿肺癌患者最常用的一代EGFR-TKI来详细说明。
一代EGFR-TKI如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼），这个在广大患者中，已经是耳熟能详了，但服用它们治疗什么时候复查，什么时候耐药而停药，该不该停药，停药指证又是什么，恐怕不是每一个人能完全搞明白的。
如何解决EGFR-TKI获得性耐药？根据2015年周彩存教授在CSCO大会上所作演讲视频，从以下两个方向分层总结EGFR-TKI获得性耐药的后续治疗策略。
1、延缓TKI获得性耐药
RESIST评价PD并非TKI类药物的停药指征，若患者一般情况尚可，病情进展缓慢，便仍能继续TKI治疗，并仍能从中受益，一般可延长中位无进展生存期2-3个月左右时间，另外双联使用靶向药物、靶向药物序贯使用、靶向药物联合化疗使用都可以延长中位无进展生存期，但是必须明确TKI停药时机：1、出现新转移病灶（新发脑转移不包括因为血脑屏障原因），尤其是出现广泛转移灶；2、疾病相关症状明显加重；3、肿瘤快速增长。
2、TKIs耐药后的治疗策略
策略一：应用第二代TKI药Afatinib（阿法替尼）
如果晚期肺癌患者基因检测结果提示：EGFR外显子19缺失或外显子21取代突变（EGFR突变 Del19 or L858R），一代TKI药物耐药以后，建议使用阿法替尼，或者一开始就使用阿法替尼取代易瑞沙等一代TKI药，最新的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐其为EGFR 阳性患者的一线治疗药物！同时在一项II期临床研究，针对一线TKI耐药患者给予二线阿法替尼+西妥昔单抗，结果显示无论对于T790M（+）或（-）患者均有效，PFS可达到近5个月的时间。但这两样药物联合的副反应之大，估计很少有患者可耐受。
策略二：应用第三代TKI药物Tagrisso（AZD9291）
正如吴一龙教授讲过的，“适合做精准治疗的患者中约40%会产生突变，由原来基因产生新的基因，这会导致对原来的药物不敏感，因此产生耐药反应。”所以很有必要再做一次基因检测，如果EGFR T790M突变（+），那么这将是一个天大的好消息，最新的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐其为一代TKI耐药的EGFR T790M阳性患者的二线治疗药物！在2016年4月14日欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了该药物最新随访数据，AURA I 期试验中，客观缓解率为77%，无进展生存期为19.3个月；其中55%的患者在18个月内疾病无进展。
策略三： 免疫治疗
根据前期探索性临床研究，特罗凯+PD-1单抗可以达到RR 19%，PFS 24周，但此结果与前期PD-1单独研究用药的RR 15%-25%无明显差别。尽管如此，但是免疫治疗个体差异性非常大，如果形成免疫应答，临床收益会非常明显。
策略四：再次更换为化疗
第12届肺癌高峰论坛有关EGFR-TKI获得性耐药共识中明确指出：EGFR-TKI继发耐药后不推荐使用TKI联合化疗。同时指出：如果更换为化疗，建议选择培美曲塞（仅限非鳞癌）。
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