老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！-9291后续药物进展:Brigatinib联合爱必妥
本帖最后由 wenshort 于 2017-3-16 14:33 编辑文章来自网上，地址：
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咚咚肿瘤科作者： 萝卜2017-03-15 14:47:48 举报 阅读数：319
肺腺癌的病人，相对而言是幸福的，因为有太多的药物可以选择，其中就包括十几种靶向药；比如，上个月，内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药，阿法替尼（小名2992），详见：终于等到你！肺癌新一代靶向药国内获批
这样一来，有EGFR敏感突变的病友，就有四五种靶向药可以选择：第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。
吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小，唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此，这里面蕴含着一个巨大的危机：
那些很早就“吃螃蟹”，用上第三代靶向药，比如AZD9291的病友，一旦耐药以后，怎么办？
这的确是一个非常棘手的问题，四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺，道高一丈；不断升级打怪呗。
这个思路，是最自然的，也是最合理的。事实上，全球的顶尖药企，一直在朝着这个方向努力，比如去年的5月，诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物，EAI045；对有C797S突变的耐药病人，在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%，因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”；详见：吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！
这篇科普文章发出来以后，引起了巨大的轰动，累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评，蔚为壮观。
然而，诚如上面这位热心网友所言，这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊，目前已经停止研发，萝卜和所有的病友一样，对此感到十分遗憾。
但是，我们坚信，科学是不断进步的，人类攻克癌症的决心是永恒的，只要不轻言放弃，希望总是存在的。
这不，昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》，模仿上述思路，报道了一个令人眼前一亮的解决方案：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！
为什么说令人眼前一亮呢，因为爱必妥是早就上市的老药；brigatinib虽然没有上市，但是用于有ALK基因重排的肺腺癌，数据惊艳，副作用较小，已经提交了上市申请——也就是说，这是两种安全性已经得到初步的验证，而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外，细心的咚友或许还发现了一个问题：
文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么，怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试？这群科学家疯了，还是萝卜医生写错了！
这正是科学和医学的美妙之处，很多时候，都是踏破铁鞋无觅处，柳暗花明又一村。过去的六七年里，世界各地的制药企业，尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合，看看能否攻克这个EGFR C797S，结果都失败了，去年眼看着要成功了，结果副作用很大。这回，科学家无心插柳，发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物，恰好可以用来对付这个难缠的恶魔，如果这个结果，得到了临床数据的支持，岂不是一桩美谈。
扯了这么多废话，下面让萝卜隆重介绍一下，Brigatinib联合爱必妥，治疗9291耐药的肺癌，到底疗效如何；看图说话：
图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况
这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。
我们发现：除了Brigatinib联合爱必妥（红线）组，其他组都是失败的，肿瘤体积随着时间推移不断增大，而红线组，肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定，甚至略有缩小。红线组，萝卜已经给大家圈出来了。
图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况
这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线，空白对照组，也就是啥药也不给，10天以后，存活的小鼠是0%，也就是全部都死光了；其他的治疗组，到60天的时候，存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右，也就是绝大多数小鼠都死掉了；唯一的例外：Brigatinib联合爱必妥（红线）组，到了第60天的时候，这一组的小鼠，存活率100%。可能有人会说， 60天，才两个月，有啥了不起，但是相对于小鼠的寿命而言，这是很长的时间了；等比例换成人类寿命，可以这么说，Brigatinib联合爱必妥治疗以后，病鼠带瘤存活了“好多年”。
期待，这个药物组合早日投入临床试验，带给肺癌患者更多的福音。
警示：上述新药组合，尚处于动物试验阶段，在人体内，有效性未知，病友要理性看待，谨慎模仿！ 有些图没有拷过来，大家可以访问原文。 赞一个，这段时间来听到过的最好的消息！ 好消息，坚持就有希望。
感谢楼主分享，祝福楼主家好运！ 这是个非常好的消息啊！！
Brigatinib是不是就是AP26113？ 突破性肺癌新药brigatinib完成滚动新药申请，有望获得FDA加速批准
http://mt.sohu.com/20160901/n467070271.shtml
医药魔方数据2016-09-01 06:59:13阅读(418) 评论(0)
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Ariad制药公司8月30日宣布，已经完成brigatinib用于治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK+非小细胞肺癌患者的滚动新药申请（rolling submission）。Ariad期望该申请能获得FDA的加速批准，并向FDA提出了优先审评的申请。
Ariad的NDA中包含了I/II期和关键的ALTA II期临床研究的数据。根据ASCO2016大会公布的ALTA研究结果，克唑替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者随机接受两种不同方案brigatinib的治疗，包括brigatinib 90mg，qd （A组）以及给予7天的brigatinib 90mg，qd后再给予brigatinib 180mg，qd（B组），中位随访时间8.3个月。B组患者经确认的客观应答率为54%，到达主要终点；中位PFS超过12.9个月。另外，在发生脑转移的亚组患者中，经确认的应答率为67%。
最常见的治疗相关突发不良事件（TEAEs≥ 25%）包括恶心（40%）、腹泻（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、头痛（27%）、疲劳（27%）。3级以上且发生率≥ 5%的TEAEs包括血肌酸激酶升高（9%）、高血压（6%）、肺炎（5%）。
Brigatinib是一种ALK抑制剂，已被FDA授予治疗克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者的突破性药物资格和孤儿药资格。Ariad计划2017年初向EMA提交Brigatinib的上市申请。
Ariad已启动代号为ALTA 1L的III期研究，头对头比较Brigatinib和克唑替尼用于既往未接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK+NSCLC的安全性和疗效。
辉瑞Xalkori（克唑替尼）是FDA、欧盟、中国和日本批准的第一个ALK抑制剂，目前已在超过85个国家获批，通常都被作为ALK+晚期NSCLC的标准治疗方案，2015年全球销售额为4.88亿美元，今年上半年销售额为2.75亿美元（+20%）。
FDA之后又于2014/4/29和2015/12/11批准了两个ALK抑制剂，分别是诺华的Zykadia（色瑞替尼）和罗氏的Alecensa（alectinib），用于治疗克唑替尼治疗不耐受或疾病进展的ALK+NSCLC。 Ariad公司关于Brigatinib介绍，确认就是AP26113
http://www.ariad.com/research-development/brigatinib/
About Brigatinib
Brigatinib (AP26113) is an investigational, targeted cancer medicine discovered internally at ARIAD Pharmaceuticals, Inc. It is in development for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK+) non-small cell cancer (NSCLC) whose disease is resistant to crizotinib. Brigatinib is currently being evaluated in the global Phase 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) trial that is anticipated to form the basis for its initial regulatory review. ARIAD has also initiated the Phase 3 ALTA 1L trial to assess the efficacy of brigatinib in comparison to crizotinib. In June 2016, an Expanded Access Study of brigatinib will begin. More information on brigatinib clinical trials, including the expanded access program (EAP) for ALK+ NSCLC can be found here.
Brigatinib was granted orphan drug designation by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in May 2016 for the treatment of certain subtypes of non-small cell lung cancer (NSCLC). The designation is for anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+), c-ros 1 oncogene positive (ROS1+), or epidermal growth factor receptor positive (EGFR+) non-small cell lung cancer (NSCLC). Brigatinib received breakthrough therapy designation from the FDA in October 2014 for the treatment of patients with ALK+ NSCLC whose disease is resistant to crizotinib. Both designations were based on results from an ongoing Phase 1/2 trial that showed anti-tumor activity of brigatinib in patients with ALK+ NSCLC, including patients with active brain metastases.
We have submitted the Marketing Authorization Application (MAA) for brigatinib to the European Medicines Agency.
sunzongbao2007 发表于 2017-3-16 13:34
这是个非常好的消息啊！！
Brigatinib是不是就是AP26113？
是的，见后面的介绍。
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