【癌度热点】肾癌患者心心念念的培唑帕尼即将上市了！
培唑帕尼是GSK开发的针对肾细胞癌和软组织肉瘤的TKI药物，2009年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期肾细胞癌患者。培唑帕尼既保证了疗效，同时也降低了不良反应，提高了生活质量，可谓集中了其他V靶点药物的优点于一身，获得了万千宠爱。无数医生和患者期待她早日进入中国市场。
现在，培唑帕尼，她来了！
培唑帕尼主要靶点与舒尼替尼、索拉非尼相似，包括VEGFR、PDGFR及c-KIT，其中最主要的靶点为VEGFR。NCCN、EAU、ESMO、CSCO指南均以1类证据推荐培唑帕尼为晚期肾癌一线治疗的标准方案。
培唑帕尼：剂量调整 800mg/天；以200mg为阶梯逐级减量。
培唑帕尼相继经过以下几个大型临床试验：
1 VEG105192研究
是培唑帕尼对比安慰剂的第一个III期研究，结果显示，培唑帕尼组PFS为9个月，安慰剂组PFS为2个月，培唑帕尼可以显著改善患者PFS且可耐受，达到了研究终点。对于未经过系统治疗的晚期肾细胞癌患者亚组，PFS则达到11个月。
一线治疗mRCC药物的主要临床研究数据如下：
2 COMPARZ研究
头对头比较证实，培唑帕尼与舒尼替尼疗效相似但耐受性更佳。
COMPARZ研究，是培唑帕尼与舒尼替尼的头对头III期临床试验，这也是目前唯一一个比较一线治疗晚期肾癌的TKI药物疗效的临床试验。
结果显示，培唑帕尼与舒尼替尼的治疗效果并无显著差异，但安全性和生活质量更优。该试验告诉我们：培唑帕尼与舒尼替尼在治疗效果无显著差异的前提下，从安全性和生活质量角度考虑，可选择培唑帕尼。
COMPARZ研究亚洲亚组分析对中国肾癌患者更具指导意义。
COMPARZ 研究入组的1110例受试者中，有367例来自亚洲，其中207例来自中国大陆。既往发现，多激酶血管生成抑制剂的安全性与人种相关，如疲劳等非血液学毒性的发生率在种族间无明显差异，但亚裔患者3~4级血液学不良反应的发生率则较非亚裔患者要高。
对COMPARZ研究入组的亚洲患者进行的亚组分析结果显示，亚洲人群经培唑帕尼或舒尼替尼治疗的PFS也无显著统计学差异（8.4个月对11.1个月，HR=1.07，95% CI 为0.81～1.42），且无论是经培唑帕尼，还是经舒尼替尼治疗，亚洲人群的PFS获益与北美或欧洲人群是一致的。
但亚洲人群发生血液学毒性、高血压、手足综合征、肝功能检测升高和蛋白尿的几率较高。其中，肝功能检测升高多见于培唑帕尼治疗者，而舒尼替尼治疗者更多发生手足综合征和血液学毒性，这点与北美或欧洲人群也是一致的。不同的是，亚洲人群较少发生消化道不良反应或头痛。
COMPARZ临床研究，将1110例初治的局部晚期或转移性肾脏透明细胞癌患者随机分组，采取培唑帕尼800 mg/d持续给药方案，或舒尼替尼50 mg/d给药4周、停药2周的6周方案。在第6、12、18和24周时评估病情，此后每12周评估1次。在每个周期的第28天评定患者报告的结局。
结果显示，PFS为8.5个月（培唑帕尼）对比9.5个月（舒尼替尼）及OS为29.3个月（培唑帕尼）对比28.3个月（舒尼替尼）。虽然二者得出的PFS及OS接近，无显著差异，即培唑帕尼在生存方面也未超越舒尼替尼，但是培唑帕尼的不良反应发生率明显低于舒尼替尼。
3 PISCES 研究
相比舒尼替尼，患者和医生更倾向使用培唑帕尼。PISCES 研究，证明了使用培唑帕尼一线治疗患者的生活质量和耐受性好于舒尼替尼，研究中大部分患者和医生倾向于选择培唑帕尼。
在安全性方面，分子靶向药物存在一些共性不良反应如高血压、手足综合征等，培唑帕尼与舒尼替尼相比无明显差别。
血液学毒性是医生和患者均比较头痛的不良反应，舒尼替尼对白细胞、血小板的抑制比较严重，尤其是3～4级的血小板减低发生率可以达30%左右，而培唑帕尼的血液学毒性较轻微，其优势明显。值得注意的是，培唑帕尼的肝毒性高于舒尼替尼。
因此，临床应用中对于TKI药物的选择，需要综合考虑患者的体质、一般状态、肝功能等多因素，因人而异，实施个体化治疗。
PISCES研究是评估患者倾向性选择的著名研究。治疗期间患者的不良反应、生活质量评分在该研究中均有所体现。根据患者意愿随机分组，其中一组患者先使用两个月的舒尼替尼，再更换为培唑帕尼，另一组患者顺序相反。每个患者在交替使用两药的时候，可以对自己生活状态进行打分，根据自己的好恶，优先选择某种药物。
肾癌靶向药物的不良反应谱对比
研究结果表明大部分患者（70%）和医生（61%）倾向于选择培唑帕尼，而小部分（大约20%）的患者倾向使用舒尼替尼，只有很少一部分患者对这两种药无偏好性。
患者偏好培唑帕尼是因为它的不良反应较轻，生活质量更佳，相对容易接受；
医生偏好培唑帕尼是因为该药的PFS、OS并不劣效于舒尼替尼，且其不良反应相对较轻，患者容易管理。
该研究与传统的基于生存、不良反应的临床试验有所不同，更能从生活质量方面说明培唑帕尼优于舒尼替尼。
常见的不良反应与管理
1 高血压
高血压是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一。
肾癌靶向治疗的药物相关高血压分级
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0)；1 mmHg = 0.133kPa
开始靶向治疗前应评估基线血压，对于原有高血压的患者，应将血压控制在正常水平。治疗期间应定期监测血压。
治疗期间目标血压应控制在140/90mmHg以下。当高血压达到Ⅱ级以上或Ⅰ级伴有症状时，必须用药物控制。降压药物最好选择血管紧张素转换酶抑制剂。避免应用抑制CYP3A4的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，如果需要与影响CYP3A4的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量。在治疗间隔期，要暂停或降低降压药剂量并严密监测血压。
当发生持续性高血压时，无论是否应用抗高血压药物，靶向药物的剂量均应该减少；
发生严重高血压，如收缩压>200 mmHg或舒张压>110 mmHg时，应暂时中断靶向治疗，当患者血压恢复正常时应用更低剂量的药物重新开始靶向治疗。
有证据表明，高血压可能是VEGFR抑制剂充分暴露的指标，因而也可能是临床缓解的指征。因此，当不良反应出现时，建议通过适当的干预以减轻不良反应，避免因不必要的药物减量和治疗中断而影响治疗效果。
2 血液学毒性
常见的血液学毒性为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。舒尼替尼引起的血液学毒性的发生率较高，也是导致中国患者减量或停药的主要原因。
肾癌靶向治疗的血液学毒性分级
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0）
治疗前和治疗期间需定期监测血常规，注意感染症状。若中性粒细胞减少≥Ⅰ级，应给予升白细胞药物直至升至正常水平为止。对于血小板减少，可采取常规升血小板治疗。患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视，必要时给予维生素B12和铁剂。
出现Ⅰ级以上血液学毒性时需减少靶向药物剂量。Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性应停药，直至血液学毒性降低至基线水平后再重新开始治疗。若患者在常规治疗期间Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性迅速恢复，则无需调整剂量，但需密切监测，同时可考虑调整给药方案。
3 手足综合征与皮肤毒性
手足综合征常表现为双侧掌跖皮疹，伴疼痛和感觉迟钝，受机械牵拉的部位易出现过度角化、红斑和脱屑。
肾癌靶向治疗的手足综合征与皮肤毒性分级
注：手足综合征分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0），皮疹分级标准采用NCI-CTCAE 3.0
皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后3～8周，且与过敏难以区分。
治疗前检查手掌和足底，排除原有的皮肤角化区域。症状出现时应立即干预，可采用含有10%尿素组分的油膏或乳液；
如果出现过度角化，则使用含有35%～40%尿素的油膏进行去角质治疗；
出现Ⅱ级以上的症状可使用含0.05%氯倍他索软膏；
若伴有疼痛，可使用局部镇痛药如2%利多卡因。若出现严重症状，建议请皮肤科会诊；
当发生Ⅱ级以上的手足综合征时，可以考虑中断给药，直至症状严重程度缓解至低于Ⅰ级，减量或以相同的剂量重新开始治疗。
4 胃肠道不良反应
常见的胃肠道不良反应事件包括腹泻、恶心和呕吐。
肾癌靶向治疗的胃肠道不良反应分级
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0)
临床访视时注意评估患者体重改变、食欲、伴有的疾病和药物治疗。轻度腹泻可以补充电解质，发生重度腹泻应静脉输液和补充电解质，同时可用洛哌丁胺、地芬诺酯等药物。
服用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂可能有利于预防和恶心症状相似的消化不良，但患者在使用阿昔替尼时应避免服用。
止吐治疗建议使用多巴胺拮抗剂，如甲氧氯普胺或阿立必利。胃肠道不良反应与饮食习惯有关，建议患者少量多餐，保证足够量的液体摄入，清淡饮食，忌辛辣，避免使用泻药，避免使用高渗食物添加剂。
对于Ⅰ级和Ⅱ级胃肠道不良反应通常无需调整靶向药物剂量；在出现Ⅲ级和Ⅳ级不良反应时，应减量或停药。
5 甲状腺功能减退
使用VEGFR抑制剂治疗的晚期肾癌患者中有12%～19%出现甲状腺功能减退，且发生率随治疗时间的延长而逐渐增加。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生率略高于西方人群，为14.0%～24.8%。部分患者可能发生暂时性的甲状腺功能亢进，一般无需干预，在随后的治疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。
肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0)
在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查，并且在靶向治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素(thyroid stimudating hormone，TSH)。不伴症状的TSH轻度升高，只需继续监测即可。
TSH>10 mU/L或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，不需要暂停靶向药物治疗或调整剂量。
6 疲劳
疲劳泛指劳累、疲倦或体力下降等一系列不适感，是晚期肾癌靶向治疗十分常见的不良反应。需要注意引起疲劳的次要原因并采取合理干预，如甲状腺功能减退、贫血、抑郁、营养不良、睡眠障碍、疼痛或合并用药等。
肾癌靶向治疗的疲劳分级
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.0)
治疗前告知患者治疗期间发生疲劳及疲劳加重的可能性，一旦出现，应及早就医。鼓励患者每日记录疲劳状况，有利于监测严重疲劳的出现。
一般情况下不需要调整靶向治疗药物的剂量。部分患者出现Ⅲ级疲劳，需要治疗干预或剂量调整。
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