义诊3.0全面回顾：PD-1使用注意、靶向药不良反应、微创治疗、影像学诊断
本帖最后由 咚咚癌友圈 于 2016-12-24 16:24 编辑原创 2016-12-23 麻瓜 咚咚癌友圈
冬瓜
今天和大家分享两个话题。第一个是我们咚咚一直科普的PD-1单抗，聊一些它的目前有效率、使用方法和不良反应。第二个话题是靶向药的不良反应。毕竟我们的咚友进步速度很快，都希望尽可能做全基因的基因检测，用上更新更多的靶向药，还有各种的联合治疗。这其中有很多需要注意的东西，我也只能大概简单的说一下。咚咚前段时间也报道了很多PD-1单抗联合不同靶向药物的消息，有效率基本都超过60%，效果很好，但不良反应也不少。我今天会详细地说一下常见的靶向药不良反应该如何处理。
>>>>PD-1单抗使用注意
PD-1单抗目前是个“神药”。它火起来是因为一位非常出名的人物——卡特，美国的前总统。卡特自述得了黑色素瘤还伴有脑转，在去年八月开始使用K药（目前已经上市的有K药、O药、T药，K药沾了最先上市的光）。卡特使用K药七个月时，核磁共振发现脑部转移已经完全消失！而且今年三月卡特站出来宣布他的医生认为他可以停药了！所以美国的前总统卡特现在成了PD-1单抗的代言人，经常现身说法！
PD-1单抗确实很神奇，颠覆了肿瘤领域长久以来的标准治疗方法，大大提高了患者的五年生存率。而且大家都知道，目前的适应症有肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤（罗京得的那种肿瘤）以及头颈部鳞癌，而且还有很多适应症已经在三期临床。同时，K药、O药在中国都已经进入了三期临床，相信有希望明年在中国上市。另一方面，很多患者因为肺炎或自身免疫性疾病、PD-L1阴性而不能使用PD-1单抗。但是PD-L1单抗（T药已经上市，D药很快上市）很可能会作为补充。目前来说，PD-L1单抗在临床试验中反映的安全性比PD-1单抗更好一些，而且没有观察到很严重的肺部毒性（PD-1单抗引发死亡的病例大多数都是三四级的免疫性肺炎）。所以，尽管PD-1单抗即将进入国内市场，得到更好的普及推广，我们仍然会关注PD-L1单抗，毕竟安全性方面有着更好的数据。
回头继续说K药和O药，基本上两个药差别没有药厂说的那么大。有效率差别不会超过5%，用K药有效的用O药照样有效。目前它们对恶性黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、部分的晚期结直肠癌都有非常好的效果，所以在美国欧洲日本香港都上市了。另外，膀胱癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌的临床试验正在紧锣密鼓地进行，K药和O药对它们都有超过20%的有效率和缓解率，同时也在胃癌、肝癌、食管癌上取得了非常好的数据。
我个人认为，K药和O药直接改写了肿瘤治疗的传统指南，不仅是因为疗效显著，使用也更为便捷。因为它们都是冷链储存，不需要冻结，从配置到输注都比传统药物更易使用。
所以这个药刚刚出来时确实震撼了整个肿瘤界和整个临床领域！国内现在还不能购买，我们等着CFDA的批准，我大胆地猜测明年就可以了。不过，此时国内临床医生使用PD-1单抗时还是持比较谨慎的态度，大概在患者一线标准化疗铂类或其他治疗失败后，会推荐患者试试免疫治疗；或者靶向治疗中基因检测是阴性甚至靶向治疗失败，建议患者选择O药或K药。很多咚友很关心，如果O药或K药不行了呢，那我是不是没药了？这个我觉得大家尽量放宽心，相信我们肿瘤科学家的研发速度。而且目前也有用PD-1单抗不行的患者，换了PD-L1单抗的T药和D药，也有一定的有效率。但这个并不一定适合每个人，大家量力而行。
PD-1单抗再神，我们咚咚也一再强调，它也有副作用，而且很有特点。此外，PD-1单抗起效慢，需要患者身体处于较好的状态才建议使用。具体的使用指标科学家和医生都还在继续发掘，基于目前的使用经验，他们认为：
血常规：白细胞＞3000，血小板＞100，血红蛋白＞90的话有轻度贫血也没关系。
肝功能：都在正常值的三倍以内。胆红素不超过正常值的两倍。
肾功能：不做强制要求，最好保持正常。
免疫功能：大多数的PD-1单抗的三期临床实验都排除了活动性的免疫性疾病患者，包括活动性的肝炎。做过移植长期服用免疫抑制剂的患者也在排除名单中。
肺炎：我们知道，肺癌患者或者肺转移的患者，大多数在晚期伴有阻塞性肺炎，如果中度甚至重度，还是放弃PD-1单抗吧，还有间质性肺炎、放射性肺炎和感染性肺炎也是。
说了PD-1单抗的使用指标，再来是它的不良反应，就是俗称的副作用。PD-1单抗的不良反应主要是免疫介导的。在胸腔有肺炎，还有甲状腺的甲减，腹腔是肠炎、肝炎、肾炎。这些不良反应一旦发生，首先是停药，轻度中度炎症都是停药缓解后，再继续用药。重度的免疫性炎症处理不当会面临生命安全的威胁，其中死亡案列最多来自重度免疫性肺炎。此外，对于内分泌治疗的患者比如糖尿病患者，需要注意监测血糖，用胰岛素或其他降糖药及时调整。PD-1单抗的输注不良反应比较轻微的，就不多说了。
总结一下，PD-1单抗最常见的不良反应是出现短暂的疲乏，呼吸系统出现咳嗽包括气喘（发生率10%左右），也会有消化道的一些反应。具体的处理我下面合并靶向药的一起说。另外有些患者经过很多治疗后，才使用PD-1单抗，可能出现恶液质、转氨酶升高、贫血这些症状，可以对症治疗。
>>>>靶向药不良反应
好了，接下来我们来聊聊靶向药。靶向药是针对突变基因的，单单肺癌就有很多的驱动基因，还有胃癌、乳腺癌等的基因。靶向药基本都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是小分子抑制剂，很多都有其特定地基因靶点，还有针对多基因靶点。现在市面上已经有很多针对不同癌种的靶向药供医生和患者选择。最出名的靶向药就是第一个靶向药，非常具有划时代的意义，就是伊马替尼，大家通常叫的格列卫，适用于慢性粒细胞白血病，后来也用于胃肠间质瘤，使胃肠间质瘤的五年生存率一下子提高到70%！
靶向药如果靶点明确，有效率非常的高，起效也非常快，基本就是两周左右。不过靶向药的不良反应也是个问题，而且每个靶向药的不良反应都不太一样。肺癌靶向药以腹泻、皮疹为主，我们就先说这两个不良反应的处理。
皮疹：经常有患者会拍照片，然后找到我问，冬瓜医生怎么办啊，好多好多皮疹……那我先说说不同程度的皮疹该怎么处理。首先是预防方面的建议，哪怕没有出现皮疹也建议跟着做。穿柔软宽松的棉质长袖，减少对皮肤的摩擦刺激同时避免日晒。外出时做好硬防晒，除了长袖长裤外可以带个帽子或者打太阳伞（都以深色为佳）。皮疹已经出现的话，轻中度的可以涂一些润肤剂（但是要注意成分，避开酒精和其他刺激性成分）。实在痒得厉害可以用西斯敏之类的抗组胺类药物，同时涂三乙醇胺膏或者林可霉素、氢化可地松之类的软膏，每天两次。部分的中重度皮疹，临床上一般会口服米诺环素，减轻这种靶向药物引起的不良反应。
腹泻：腹泻的处理就不需要外用的软膏了。轻度的我们用止泻药蒙脱石散，商品名叫思密达。如果蒙脱石散控制不住的，我们会换易蒙停，就是洛哌丁胺，也是一种胃肠功能抑制剂。另一方面，如果腹泻严重，液体和电解质会严重流失，需要进行补充，维生素含量高的菜汤就很不错，或者直接买电解质冲剂等等。如果更加严重，我们就需要考虑抗生素，比如氟哌酸（诺氟沙星）。四十八小时内没控制住，我们会采取奥曲肽皮下注射，八小时一次，直至腹泻停止并保持二十四小时。如果腹泻同时还有出血呕吐的症状，我们需要挂水，因为口服吸收会有些困难，通过挂水补充水分、维生素、电解质。非常严重的甚至会用糖皮质激素，来减缓靶向药的毒性作用。身体恢复后，再用药需要减量，如果再次出现三度或四度甚至以上的靶向药不良反应，那我们还是建议不要再使用这种药物。
肝功能：说完最重要的皮疹和腹泻后，就轮到肝功能了。我最近发表了一篇相关的文章：肿瘤患者肝功能异常怎么办？我自认为写的非常系统全面，建议咚友们再多看几遍。我再把其中的要点再提出来讲一下。主要说一下护肝的药物，有阿拓莫兰、易善复胶囊、思美泰、水飞蓟素，这几个药都能降低胆红素、转氨酶，短期内都会有很好的效果，有效缓解靶向药的毒性作用，都是临床上的常用药物。
心脏：很多靶向药还会引发心脏毒性。比如说阿法替尼、贝伐单抗等抗血管生成的药物、乳腺癌方面的蒽环类药物。使用这类药物建议心电图和超声心动图的监测。还有常用的护心药物辅酶Q10，缓解心脏毒性。
胃肠道：还有一些患者会出现很严重的反酸烧心。这类患者，我们一般给予抗酸剂和胃粘膜保护剂，比较少用那些质子泵抑制剂。化疗中出现反酸这种副作用时使用质子泵抑制剂居多。常用的抗酸剂，比如说达喜片，胃粘膜保护剂比如瑞巴派特、硫糖铝。这些药基本都是饭后使用。
另一种是呕吐恶心。这个更主要是饮食的影响，那些产气的食物，还有甜食。所以建议大家饮食还是要注意一下，毕竟我们饮食上稍稍注意就可以让自己没那么难受，连药费都省了。如果有症状了还是要吃药啊，比如抑制中枢呕吐的药物胃复安等等。目前我所在的肿瘤医院已经有通过电感应抑制恶心呕吐的手环，带一次可以缓解七天，要带十次。还有别的无创的治疗手段。
前面说了腹泻这里说说便秘。一般情况也是建议注意饮食，吃些含小籽多的食物，比如火龙果、草莓、百香果。稍微厉害些可以试试大黄和番泻叶，这两个效果没那么温和，不能长期服用。还可以用促进肠胃蠕动的果糖溶液。这一方面养生专家也说的很多，普通人也可以试试温和的方法调整便秘。
胃肠道最后的不良反应症状就是腹痛。我们常常是滴注山莨菪碱，或者使用口服片，这个药见效非常快，一般不用三次，立刻改善。
口腔溃疡：口腔溃疡也是经常提到的问题。这个不是什么大问题，可是会极大地影响患者的心情，饭吃不好，睡也不香，也影响身体的恢复。我们首先建议患者换软毛的牙刷，另外口服一些维生素包括VB、VC，也可以进行抗厌氧菌的治疗使用甲硝唑。一边治疗，一边也要减轻患者进食的疼痛，比如康复新液或者用泡腾片冲水漱口。
甲沟炎：这个问题也很常见，可以使用维甲酸。
身体状态：还有很多晚期患者都出现了厌食的症状。临床上有个药物效果很好，可以改善食欲增加体重，但不能长期使用，一般用六七天。可以长期用的是四磨汤口服液。有些身体消瘦特别厉害的甚至都只有皮包骨了，这时候就需要补充营养，吃点营养剂，我们咚咚群里的咚友也经常交流的，比如雀巢的速愈素，雅培的保康速，香港那边都是可以购买的。还有那些白蛋白、铁蛋白的营养剂，糖尿病患者需要选择无糖型的。也可以自己食补做些海参鱼肚的吃吃。
出血：一部分是肿瘤侵犯到腹腔，一部分是消化道肿瘤的患者，会出现消化道出血的不良反应。首先需要做大便潜血试验确诊是否出血，包括大便常规、消化道内镜。证实后立刻禁食，抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，进行止血处理。止血的处理手段很多，最好用的还是上面提过也可以用于腹泻的奥曲肽。如果用药无法控制我们会及时请求外科支持。止血后也跟腹泻一样，需要及时补充体液、电解质。
基本常见的不良反应就是这些了，如果有其他问题或者更具体更个人的问题，欢迎来APP找我问诊。
希望每次义诊活动我都可以与大家一起共同成长进步，谢谢。
草莓
咚友们晚上好，刚才冬瓜医生的科普让我受益匪浅，让我从另一个角度去认识靶向治疗和免疫治疗。
最近的肿瘤治疗热点集中在靶向治疗和免疫治疗，基本从它们诞生起就热度不断，而且未来的发展空间也非常大。但是，目前医院还以传统治疗为主，比如放疗化疗手术，手术为老大。但是很多肿瘤没有手术的机会同时对放疗化疗也不敏感，局部治疗微创治疗也是很重要的补充。
>>>>微创治疗
目前我们中心除了围绕放疗化疗手术这些传统的治疗手段，也及时更新了理念，引入了微创治疗。比如传统的医院中，一位肿瘤患者肯定是能手术先手术，不能手术再选择放化疗，会不会有更合理更体贴的治疗手段？因此我们中心在肿瘤的微创方面做了很多探索。
我们中心现在已经引进了目前比较火热的微创治疗技术，包括射频、微波、消融、冷冻、高强度聚焦超声，我们正准备引进的纳米刀。希望这些微创治疗技术可以给那些不可手术或者不愿选择大创伤手术的患者带去福音。
我们在做微创治疗方面的一个大胆尝试。针对原发性及转移性肝癌、肺癌、胰腺癌、腹膜后恶性肿瘤（淋巴结转移瘤）及部分少见部位肿瘤……
术前：相对传统的手术而言，微创的术前准备比较简单，就是常规的血液检测，比如说乙肝五项、凝血等，还有肝肾功能等基本检测。需要全麻的患者再加肺功能的检测。
术中：术中我们可以跟患者有更多的交流，我的大部分患者没感受到多少痛苦，基本都是当天手术第二天出院。我们跟美国的一些医院比如美国的霍普金斯医院交流时，他们也表示他们的患者甚至是当天手术当天出院。
术后：一般术后患者恢复得很快，除了常规的护胃保肝治疗外，主要是预防可能的并发症发生（一般也不严重）。我们在肝脏和肺部方面有充分的经验，可以说大部分患者都安全有效，不比手术差。现在指南上已经推荐一些三公分内的转移性肝癌使用微创治疗的射频，消融彻底的话五年生存率跟手术没有差别，带给肿瘤患者更多选择。
三公分左右的在我们中心做微创的患者，做完三年五年不复发的非常多。而且整个手术费用也就一万多，住院天数三天左右，住院费用在三万块左右，非常的经济高效。相对那些大的开刀手术，微创患者的术后恢复、术后并发症的风险、术后调理费用上都有很好的优势。
提了手术就不得不提化疗。目前国内的各个中心、医院，静脉化疗一直以来都是占据主导。除了少数早期患者手术后不需要化疗。其他大部分的患者，都会或多或少的接受化疗，比如用作新辅助治疗在术前术后，还有一些不能手术的患者只能选择静脉化疗。化疗的副反应也不用多说，大家都很清楚，比如说骨髓抑制，消化道的反应，以及一些神经末梢的反应。
化疗不轻松，甚至部分患者会很痛苦，但是很多患者都没尝试，只是害怕痛苦，选择放弃正规治疗，这是绝对不可取的。大家能在网上找到很多类似“化疗让我生不如死”的文章，被各种转载，但其实也有很多人写下得了癌症不化疗一样痛苦的文章，只是传播量太小。
继续回到微创治疗，肝癌，原发的转移的我们这边都有相当充分的经验。转移性的肝癌包括肺癌肝转移、肠癌肝转移、胃癌肝转，还有妇科肿瘤或者其他肿瘤的转移。这种肝转移的主要治疗手段是局部动脉灌注化疗，就是从动脉里头打化疗药。
大家可能觉得听起来有点可怕，其实这么做有非常大的好处。就是局部的化疗药物浓度非常高（我们测量时发现肿瘤中心的血药浓度要比静脉化疗要高二十倍）。有效率大大提高，对于身体别的地方的伤害也不大，让化疗药物起到更好的效果。很多患者经常来问我，为什么同样的方案他有用我没用呢？主要肯定是个体差异，但是因为化疗药物它的有效浓度和有毒浓度太接近看了，不是很好把握，我们常规给药肯定是以统计数据的结果计算给药，对于某些人某些肿瘤，很可能会造成药物浓度不够，自然就没有效果。
对于胰腺癌目前没有特别好的手段，我还是比较推荐局部动脉灌注的，肯定会比静脉化疗的有效率高很多。我们中心做过统计数据，比较同样的静脉化疗和介入，介入基本能提高三个月的生存期。另外腹腔的一些恶性肿瘤，比如胃癌肠癌的腹腔转移或腹膜转移、卵巢癌的腹腔转移，这些都是个比较棘手的问题，通常是通过肠系膜上下动脉的进行药物灌注。效果是远远优于静脉化疗，因为大部分这类患者正是因为静脉化疗药物难以进入到腹膜肿瘤的血管中，血药浓度不够难以达成杀伤力，化疗药物还在身体别的地方走，影响别的地方，应该起效的地方反而没作用。
我们现在知道了动脉灌注因为局部血药浓度高所以有效率很高，还有别的什么好处呢？我认为最大的好处是逆转耐药。除了药物本身的原发耐药外，还有可能因为局部药物浓度低，肿瘤细胞就慢慢适应产生耐药性。所以我们这种用法，一次性局部高浓度给药，一下子把可能耐药的肿瘤细胞都杀光了，那就没有耐药了。
当然大家可能更关心化疗的副反应。我可以说，我们中心这边观察到的副反应基本非常小。因为局部血药浓度高有效率高，所以治疗周期会短于常规的化疗。所以这个优势是非常明显的。
同时，很多乳腺癌、肠癌这些化疗相对敏感的肿瘤，很多都用过不少化疗药物了，甚至已经出现耐药了。这时候，很多患者就会觉得没药可以用了，就很绝望不知道怎么办。其实我们这边选择动脉灌注化疗的很多都是这样耐药的患者，已经耐药的品种通过这种方式给药，发现还是可以起效的！所以我们叫做逆转耐药，这个作用非常突出。
现在还有特别火热的溶瘤病毒。像一些晚期患者，转移性淋巴结长在棘手的位置，很多原有的微创手段都不适合，必须用上我们的最新武器——溶瘤病毒。溶瘤病毒是针对P53变异的，已经批准局部注射用于转移的淋巴结。
后面我们逐渐将溶瘤病毒应用到恶性腹水的治疗中。首先通过腹水引流引流大部分后，再往腹腔局部注入溶瘤病毒，患者的腹水消退效率非常高。最经典的就是消化道肿瘤，比如肠癌、胃癌、胰腺癌，效果非常好，很多患者打完一两次后，腹水就已经消退。而且溶瘤病毒不同于那些传统的腹腔灌注药物，比如顺铂、恩度这类抗血管生成药，患者基本没什么感觉，体感非常好，没什么副作用。
之前我们没有太好针对腹水的处理方法，所以我们还在探究为何溶瘤病毒会对腹水起效的深层次原因，这方面的研究正在开展，希望能尽快有所进展能和咚友们进行交流。
>>>>影像诊断
虽然我大概说了一下我们中心目前热门的微创治疗手段，但我本人是影像出身，从事影像专业已经有十来年了，对于目前热门的影像检查手段，我也略作点评。
每一种影像手段有自己的优势，但平片就单纯X光很有可能面临淘汰，现在大部分已经被CT取代。肺癌的体检中也更推荐用低剂量的螺旋CT替代平片。
CT现在是应用最广泛的影像手段，在各个系统的影像诊断中扮演着不可替代的角色。但成像原理非常简单，就是密度和厚度。而且CT可以快速检查，像骨质改变、肺部改变，CT也更有优势。
相对而言，磁共振（MR）在软组织的分辨率上几乎完胜CT。像在一些头颈部肿瘤、骨肿瘤、神经系统肿瘤、肝脏病变、腹腔病变的诊断中，磁共振的地位也越发显著。因为它可以任意平面成像，可以从左边切右边切上下切，都可以，而且软组织分辨率非常高。举个简单的例子，CT不能区分肌肉和神经，但是磁共振可以。CT对肌肉、厚一点的皮下软组织没法区分，但磁共振可以区分肌肉、肌纤维、肌肉下的结缔组织，因为这些组织的含水量不一样，所以表现出的信号特点不一样。所以软组织的一些诊断中，磁共振在慢慢取代CT。
核医学（ECT）的过去主要用于骨转移诊断，现在也用于乳腺的淋巴结探查诊断，还有一些特殊类型的肿瘤比如神经内分泌瘤进行探查。
PET-CT属于网红级别了，听起来就觉得很厉害，什么根据葡萄糖代谢发现身体的肿瘤。很多人当时都想去日本旅游再做个体检，其实健康人做这个意义不大。因为除了肿瘤的高代谢以外，别的病变也有可能比如炎症病变、骨退行性病变，需要有经验的医生鉴别。而且肿瘤患者也不是人人都需要做，这个辐射量相对别的检查还是比较大的，而且很多时候不是不可替代。鉴别疾病方面，我偏好CT和磁共振，毕竟造影剂和现在技术结合，显示的信息更加丰富。
简单总结一下，基本肺部问题，首选CT；肝脏之类实质脏器的推荐磁共振；部分细微的病变还是CT。当然，具体问题具体分析，欢迎大家来APP找我问诊影像和微创方面的问题。
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