ASCO2016：NSCLC进展之靶向汇总
本帖最后由 弱智儿童向太阳 于 2016-6-14 01:57 编辑开篇小絮叨，作为小弱智初当前沿版主的第一篇，主要是汇总刚刚过去的 asco会议上对于非小细胞肺癌的一些研究进展（oral和poster)，以后我会努力找咨询再加上自己的一些翻译，有错误的地方欢迎拍砖指正，我来抱砖引玉，持续跟帖大家一起汇总。 本帖最后由 弱智儿童向太阳 于 2016-6-14 00:37 编辑
ASCO2016：Osimertinib 治疗 NSCLC 软脑膜转移
来自台湾大学的 Yang 等研究了 osimertinib 对非小细胞肺癌（NSCLC）软脑膜转移 (LM) 的治疗效果，本研究通过一期临床试验（BLOOM 试验）分析了 osimertinib 治疗 EGFR 突变型 NSCLC 伴 LM 的安全性和有效性。入组的患者均为曾接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变型 NSCLC，并且脑脊液（CSF）证实出现 LM。Osimertinib 的用法为 160 mg Qd 口服。治疗后的效果通过 CSF 细胞学检测，颅内影像及神经学检查评估，CSF 中 EGFR 突变情况应用微滴式 PCR 检测。
入组患者共计 20 例，其中 7 例患者治疗时间 ≤ 3 周，而最长的治疗时间则为 37 周。5 例患者退出研究，其中 1 例为颅外进展性疾病，2 例颅外和中枢神经系统进展性疾病，1 例为疾病相关的吞咽困难，1 例为 5 级吸入性肺炎。5 例患者中止治疗，2 例患者 Osimertinib 剂量降低为 80 mg。
12 例患者完成 12 周的影像学检查，其中 7 例患者出现影像学改善，2 例病情稳定，3 例患者无法评估。在神经学评估中，7 例有症状的患者中，3 例患者症状改善，1 例患者无变化，2 例无法评估；在另外 5 例无症状患者中，2 例患者病情加重，3 例患者则依旧无症状。9 名患者完成了治疗前及第 2 周期第 1 天 CSF 采集，其中 8 例患者 EGFR 突变 DNA 拷贝数下降，5 例患者下降率＞50% 持续 4 个月。
此外，最普遍的治疗相关不良事件为皮肤反应（n = 15；1 级 11 例，2 级 4 例）和腹泻（n = 8；1 级 5 例，2 级 3 例），1 例患者出现 3 级粒细胞减少症（停药 3 天后恢复至 2 级）。
本研究表明， osimertinib（160 mg Qd）治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌软脑膜转移是安全有效的，但仍需进一步的研究。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/494027 本帖最后由 弱智儿童向太阳 于 2016-6-14 00:42 编辑
ASCO2016：Alectinib治疗ALK＋非小细胞肺癌效果佳
一项来自日本 Hiroshi Nokihara 学者头对头关键 III 期临床研究（J-ALEX）有望获得参会人员的极大关注。该研究证实 Alectinib 一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌中的无进展生存期（PFS）显著优于克唑替尼。
该开放性研究纳入日本多家医院 2013 年 11 月至 2015 年 8 月期间共 207 例 ALK 阳性未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按 1:1 随机分为 Alectinib 组（300 mg BID）或克唑替尼组（250 mg BID）。ECOG 评分 0～1、IV 期、首次接受治疗的患者分别占 98%、73% 和 64%。
研究数据显示，与克唑替尼相比，Alectinib 使疾病恶化或死亡风险显著降低 66%，中位 PFS 具有统计学意义的显著延长，Alectinib 的中位 PFS 尚未达到（95% CI: 20.3 个月，未达到），而克唑替尼中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI: 8.2-12.0 个月）。安全性方面，Alectinib 治疗组不良事件较克唑替尼治疗组少，只有便秘（36%）发生率超过 30%。而克唑替尼组，超过 30% 的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、视力障碍等。3-4 级不良事件在克唑替尼组较多（Alectinib 32% 比 克唑替尼 51%）。
本研究表明，和克唑替尼相比，Alectinib 可显著延长 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS，耐受性良好。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/494181
ASCO2016：Brigatinib用于ALK+克唑替尼耐药NSCLC
来自韩国国立首尔大学医院的 Dong-Wan Kim 学者，首次报道一项重要的随机Ⅱ期临床实验，在 ALK+克唑替尼（crizotinib）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中使用 Brigatinib（BRG）的疗效和安全性。
BRG 是一种处于观察期的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对 ALK 重排和 CRZ-耐药突变均具有临床前活性，该临床 1/2 期试验均显示了 BRG 的良好前景。BRG 的反应率和 AEs 均可随开始剂量而变，因此，在此项正在进行的随机研究中，评估了 BRG 的两种使用方案。
该研究结果显示，BRG 治疗反应明显、PFS 稳定，安全性特征可接受。因此，他们计划开展Ⅲ期临床试验，比较在 ALK+进展期 NSCLC 患者中使用 CRZ BRG 90 mg qd * 7 d 再 180 mg qd 和未使用过 TKI 的患者中用 CRZ。
该试验中，≥ 18 岁，ALK+ 的 NSCLC 在使用 CRZ 后进展并无其他 ALK TKI 可使用的患者。根据患者是否有颅内转移的基线情况及之前使用 CRZ 最好的反应情况，将患者按 1:1 随机分为口服 BRG 90 mg qd（A 组）或 90 mg qd x 7d 再 180 mg qd（B 组）。
首要终点为观察-评估-确认 ORR 每 RECIST v1.1. 关键的次要终点包括 PFS 和 IRC 评估正式 ORR 和 CNS 反应/PFS。222 位患者随机分为 A/B 组，n = 112/n = 110，截至 2015 年 9 月 21 纳入最后一位患者，平均年龄为 51 岁/57 岁，71%/67% 有脑转移。
2015 年 12 月 7 日实验还在进行时 A/B 组患者的比例为 63%/74%，治疗的平均时间为 25 周/23 周。A 组观察-评估-证实的 ORR 为 46%（39 例证实的反应+12 例等待证实的单反应），包括 1 证实的完全缓解（CRs）；B 组 ORR 为 54%（49 例证实的反应+10 例等待证实的反应），包括 5 例证实的 CRs。A/B 的中位 PFS 为 8.8 月/11.1 月。
A/B 组毒性事件分别为 44/25，最常见的级别 ≥ 3 的紧急治疗 AEs，A/B 组包括：CPK 升高（3%/8%）、高血压（4%/5%）、肺部感染（3%/5%）、红疹（1%/4%）、血脂升高（3%/2%）和肺炎（2%/3%）。6% 的患者在早期即发生肺部事（开始治疗的 7 天内，有 3%≥ 3 级）；B 组开始治疗的 7 天内及后增为 180 mg 均未见此事件。A/B 组因 AEs 而中断和减量的分别为 3%/6% 和 7%/18%。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/493739
陆舜教授：克唑替尼一线治疗亚裔 ALK+NSCLC 有效
上海胸科医院陆舜教授等进行了一项克唑替尼比较培美曲塞联合顺铂 / 卡铂方案（PCC）一线治疗亚裔 ALK+ NSCLC 患者的临床试验，该研究结果表明亚裔 ALK+ 晚期 NSCLC 患者接受克唑替尼一线治疗要优于 PCC 方案。该研究于芝加哥当地时间 6 月 4 日上午在第 52 届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行壁报展出。http://img.dxycdn.com/cms/upload/userfiles/image/2016/06/08/B1464944796_small.jpg
图为陆舜教授团队研究壁报展示
这是第二个全球的 III 期多中心临床研究， ALK 重排患者中，一线治疗时将 ALK 抑制剂与化疗进行头对头的比较，该研究在亚洲患者中再次肯定了先前 PROFILE 1040 研究的结论：一线克唑替尼治疗优于化疗。
该研究为亚洲地区的临床试验，比较的是克唑替尼与标准化疗方案（培美曲塞＋顺铂/卡铂）的头对头随机Ⅲ期临床研究。研究由中国、新加坡、泰国、韩国等地共同进行，再次证明了对于 ALK 阳性的患者而言，克唑替尼显著优于标准化疗方案，其无进展生存期超过了 11 个月，而标准化疗组仅有 6.8 个月。更重要的是，研究中发现，克唑替尼在亚洲人群的缓解率非常高，可达到 88%。该研究也证明亚洲国家间的合作可促进发展更好的临床对照研究。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/495834 杨衿记教授：c-MET 过表达易对 EGFR-TKIs 产生原发性耐药
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一项 EGFR 突变合并 c-MET 过表达的进展期非小细胞肺癌对 EGFR 抑制剂（EGFR TKIs）治疗效果的研究得到与会者的关注。研究选取了 2014 年 1 月至 2015 年 12 月间 149 例 EGFR 突变合并 c-MET 过表达的非小细胞肺癌患者。其中，c-MET 过表达的诊断标准为免疫组化（IHC）中 c-MET 阳性的肿瘤细胞 ≥ 50%，c-MET 基因扩增的诊断标准为 FISH 检测显示 15% 以上的细胞具备 ≥ 5 的拷贝数。而 EGFR 突变则通过 DNA 序列或蝎形探针扩增阻滞突变系统（ARMS）检测。
研究显示，在进展期非小细胞肺癌患者中，EGFR 突变合并 c-MET 过表达的发生率为 38.9%（58/149），c-MET 基因扩增的频率为 13.6%（6/44）。相对于单纯 EGFR 突变的患者，EGFR 突变合并 c-MET 过表达的患者更容易对 EGFR TKIs 产生原发性耐药（24.1% 比 14.2%），并且其对 EGFR-TKIs 的反应率（RR）更低（48.3% 比 71.4%）。然而，两组间的中位无进展生存并无差异（10.7 月比 11.2 月）。
此外，发现 2 例 EGFR 突变合并 c-MET 过表达的患者，也出现了对 EGFR-TKIs 耐受，但对 EGFR 及 c-MET 抑制剂有反应的情况。
该研究显示：EGFR 突变合并 c-MET 过表达的非小细胞肺癌患者对 EGFR-TKIs 具有较低的反应率。也就是说，c-MET 过表达易对 EGFR-TKIs 产生原发性耐药、影响 EGFR-TKIs 疗效，但可通过联合应用 EGFR 及 c-MET 抑制剂克服此类情况。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/495358 CONVINCE 研究评估了埃克替尼一线治疗 EGFR 突变的肺腺癌患者疗效
埃克替尼是口服选择性 EGFR-TKI，在未选择及 EGFR 突变的进展期 NSCLC 患者二线治疗中其疗效不劣于吉非替尼。CONVINCE 研究评估了埃克替尼一线治疗 EGFR 突变的肺腺癌患者疗效。
CONVINCE 研究是一项 Ⅲ 期开放标签随机研究。纳入病理确诊肺腺癌，19/21EGFR 突变，未经治疗的患者，1:1 随机接受埃克替尼（125 mg tid）或培美曲塞（500 mg/m2，d1）+顺铂（75 mg/m2，d1）治疗，4 周期未进展患者行培美曲塞维持治疗（500 mg/m2，d1）直至疾病进展或毒性无法耐受。首要终点是无进展生存（PFS）。
共筛选 669 例患者，纳入 296 例（每组 148 例），共 285 例接受治疗。基线患者特征平衡。和化疗相比，埃克替尼可显著改善 PFS（296 天对比 219 天）。埃克替尼组客观缓解率同样优于化疗（64.8% 对比 33.8%）。
埃克替尼组不良事件（AEs）发生率更低（70.3% 对比 88.3%）。埃克替尼组最常见 AEs 为转氨酶升高（29.1%），皮疹（17.6%），腹泻（9.5%）。化疗组为中性粒细胞减少症（77.4%），贫血（76.6%），白细胞减少症（70.1%），恶心（54.7%），转氨酶升高（40.1%）。
对于 EGFR 突变晚期肺腺癌患者，一线埃克替尼耐受性、安全性良好。
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上图为采访图
石远凯教授表示，中国晚期肺腺癌患者 EGFR 突变率可达到 50% 左右，因而接受 EGFR-TKI 治疗的机会多于西方患者，如此中国患者总的治疗有效率高于西方患者，而耐药问题也就更加迫切和突出。
针对不同靶点如 cMET、BRAF、ALK、ROS1 等，研发更有针对性的靶点新药，探讨耐药后的治疗策略是未来亟待解决的问题。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/495422
吴一龙教授的三项研究（poster）
（1）INC280 +吉非替尼用于 EGFR 突变 cMET 阳性 NSCLC：双靶向药物克服耐药
cMET 扩增可致 EGFR-TKI 耐药，此时 EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有 EGFR-TKI 的基础上联合 cMET 通路抑制剂。这项 II 期研究表明，双通路抑制用于 EGFR 突变（无 T790M 突变）cMET 阳性的非小细胞肺癌，患者客观反应率达 31%，选择基因拷贝数（GCN）≥ 6 的患者，有效率可达 50%，疾病控制率达 84% 以上。
（2）克唑替尼治疗亚裔伴 ROS1 阳性的晚期 NSCLC：确定 ROS1 可作为靶点
约 1%～2% 的 NSCLC 患者可能有 ROS1 基因重排，之前北美和欧洲关于克唑替尼治疗 ROS1 重排非小细胞肺癌的研究均有了 部分数据，该项研究正是补充了亚洲地区的数据，确定了 ROS1 为 NSCLC 的靶点。
（3）克唑替尼比较培美曲塞+顺铂/卡铂用于亚洲 ALK 阳性 NSCLC：证实一线靶向优于化疗
这是第二个全球的 III 期多中心临床研究， ALK 重排患者中，一线治疗时将 ALK 抑制剂与化疗进行头对头的比较，该研究在亚洲患者中再次肯定了先前 PROFILE 1040 研究的结论：一线克唑替尼治疗优于化疗。
信息来源：http://meeting.dxy.cn/specials/asco2016/article/495381 似乎又有新药可以用了，还是很好的 “软脑膜转移 (LM) 的治疗，Osimertinib 的用法为 160 mg Qd 口服。”宝岛的研究，9291，脑膜转，20例中12例完成，影像学7例改善，神经学3例改善，160mg在yl草根届早有应用，相互印证了。