TKI联用PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌毒性不容忽视（转帖)
从今天的医脉通上看到的关于PD-L1与TKI联用临床实验毒性情况分析特转来与大家分享。TKI联用PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌毒性不容忽视
2016-04-27 来源：医脉通
非小细胞肺癌 酪氨酸激酶抑制剂 PD-L1抑制剂 联用方案
医脉通编译，转载请注明出处
近期在2016欧洲肺癌大会上报告了两项免疫检查点抑制剂联用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究。研究均表现出了比单药更高的缓解率和更大的毒性，尤其是患者高发治疗相关的间质性肺炎。对此 Vansteekkiste 博士表示，两项研究中获益的改善并不能弥补毒性的增加。医脉通报道。
由于在两项研究中，免疫检查点抑制剂联用 TKI 治疗 NSCLC 获得的令人鼓舞的缓解率被高不良事件率所抵消，这种联用方案目前正在受到质疑。
这两项研究均在 ELCC 2016 上进行了报告，评估的方案均为正在研究的免疫检查点抑制剂 PD-L1 抗体 Durvalumab 联用 TKI 治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，区别在于两项研究所使用的 TKI 不同。
鉴于过往研究显示 EGFR 突变的 NSCLC 肿瘤中出现的 PD-L1 特定的表达升高，因此研究人员假设在已知能够获益的 TKI 治疗中加入 PD-L1 抑制剂能够获得更强的和/或持续时间更长的缓解。
第一项研究考察了 Durvalumab 联用一代 TKI 吉非替尼治疗未经 TKI 治疗的20位 NSCLC 患者的疗效。尽管超过75%的参与者获得治疗缓解，但是≥3级不良事件发生率很高，并且与肝脏损伤相关的转氨酶的血清水平也增高了。
尽管如此，研究作者及报告者，德州大学 MD Anderson 癌症中心胸腔/头颈部肿瘤内科学助理教授 Don L. Gibbons 博士仍表示研究结果“支持未来对 Durvalumab/吉非替尼联用方案治疗 NSCLC 进行进一步研究”。
另一项研究考察了34位患者接受不同剂量的 Durvalumab 联用三代 TKI Osimertinib 的疗效。同样的，尽管大量患者接受联用方案后获得了缓解，但是严重不良事件发生率也很高，特别是将近40%的患者发生了间质性肺炎（ILD）。
在强调高总缓解率的同时，研究的通讯作者，三星医学中心血液-肿瘤科教授 Myung-Ju Ahn 博士表示，由于 ILD 高发生率，该试验的患者招募已经暂停，并开始考察病因学。
疗效更佳，同时毒性更大
Leuven 大学附属 Gasthuisberg 医院呼吸科呼吸系肿瘤学的 Johan F. Vansteekkiste 博士在讨论这两项研究时表示：“无论从何种角度来讲，（免疫检查点抑制剂联用 TKI）这个领域均充满了挑战。”
其中一个角度就是，TKI 是有效的治疗方案，即使单独使用。
Vansteekkiste 博士强调：“如果我们要将治疗方案联用，必须要考虑有效性和毒性的平衡，因为几乎没有联用方案比单药方案毒性更低的情况。这是显而易见的，因此毒性总会有所增加，但重要的是增加的获益要超过增加的毒性。”
为了评估联用方案是否符合获益超过毒性，他将大会上报告的结果与之前实验设计和方法相似的，考察每种药单药疗效的研究结果进行了比较。
比较结果显示联用方案中≥3级不良事件的发生率为59%，主要来自于肺部不良事件的高发生率。相反的，单药 Osimertinib 3级及以上不良事件发生率为13%，单药 Durvalumab 为8%。此外，由于不良事件停药的比例，联用方案为59%，单药 Osimertinib 为6%，单药Durvalumab为5%。
比较结果同样显示出有效性的改善。联用方案的总缓解率为67%，疾病控制率为95%；而 Osimertinib 单药的总缓解率和疾病控制率分别为61%和95%。
而在另一项研究中，联用方案相关的≥3级不良事件发生率为55%，大部分来自于肺部不良事件，而吉非替尼和 Durvalumab 单药的≥3级不良事件发生率分别为28.7%和8%。由于不良事件停药的发生率，联用方案为20%，单药吉非替尼为6.9%，单药 Durvalumab 为5%。
但是同样的，疗效也获得了改善。联用方案总缓解率为79%，疾病控制率为84%。而吉非替尼单药的总缓解率和疾病控制率分别为77%和92%。
在给出上述数据后，Vansteekkiste 博士问道：“如果是你做这种毒性-获益比较，你看到我所看到的了么？”
研究来自于：European Lung Cancer Conference (ELCC) 2016: Abstracts 57O and 136O, presented April 15, 2016.
原文编译自：Doubts Over PD Inhibitor Plus TKI Combo in NSCLC. Medscape, April 21, 2016
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