本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 6 b. q+ o* `: Q7 ?
U% X2 J4 o" H! a0 D心脏标志物的分类及临床应用咨询 P2 ]& |9 s5 ?5 f
一、概述
u: K* s3 B7 d8 c! S3 j(一)常见的心血管系统疾病
# n! Y9 ^ R, }, L 1.冠心病$ n( O' [+ ~& {9 x2 o+ S
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.2 |, E9 E+ S3 q$ {
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
d0 U; u' z2 d1 a, W( ^$ d 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。1 O% L% b' @# ~: W. r
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。5 \# K2 t7 T0 V5 p
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。- T# ~ V7 \2 K+ s! N! y4 K$ L! |
 2.心肌疾病$ F. R7 G: A' d+ A" k& i& r
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
; |! K0 Q+ q, x 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
2 k7 t$ |8 g! ~( z# s. `7 ^ 3.心力衰竭
# J! ^: S- B3 j" `, X X 急性左心衰:肺水肿
; m- H! H/ c+ j2 h' c9 U. [# p, f 慢性充血性心力衰竭
. S5 A7 A; h8 f# W4 P(二)心脏标志物的种类
$ V" z) U- l5 |) C' e/ Z4 @ m 反应心肌组织损伤的标志物3 ~9 F+ {; G" G. a4 p3 Y
 了解心脏功能的标志物
- Z p+ y7 E( \ N n2 F 心血管炎症疾病的标志物3 ~2 R. R- H- M: j# ]' x* P o
h: v' } G0 F
二、心脏标志物及临床应用
8 U. q' j3 [# H* T/ P! r (一)反应心肌组织损伤的标志物4 f4 W5 s& d) U4 P
1、基本概念
" h- d' `: {3 {9 H 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
5 F8 O7 H4 F' [8 ]% c Found only in tissue of interest+ {3 E: @. R0 V$ a' U- ?
 High gradient allows early detection
1 k, X3 j/ Y! G% ]5 V3 c Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease- K# O6 I' M. y8 F4 Z
 心肌组织损伤标志物的定义/ [. k, a; ?- j( X' L! ^
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。' a& E, h3 Y* ]
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
) |' a) [8 [/ S( K* o* D4 X/ E2、心肌损伤标志物的临床应用
' W- r/ z2 T. ?' m2 HⅠ、传统心肌酶谱的评价/ r A( x* y4 V5 U
 AST(门冬氨酸转移酶):
# G( _* Q8 B$ i2 @5 I 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。# a. T" X8 q; d" d/ ^( ?$ v
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。0 A; w* u8 Z% D4 o4 d% j
 LDH(乳酸脱氢酶):
9 A' u I; M, l+ s) A) }( h d7 _# m 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 - ^# C; t( S4 v8 F7 j
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:* E9 S" x% d% M: R) W3 ]' P
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
! c0 J* ~; ]% j$ ^) \ ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
5 Z' q; D. _2 b E LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
! a. \' y, P- h" e9 P2 [6 [ ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
* ]; p4 ^) D3 M- P. L! k: z: x 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。4 N" y0 M" J1 P! O. o, C8 {4 i* P
) M3 z0 P9 g4 V; `0 n1 Z, XⅠ、传统心肌酶谱的评价
6 k, j: q! S" ^# k CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
) S* j# k# E d+ A/ w- ^* wCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
) S2 o( Z! A6 c) R0 c$ ~2 ^+ hAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。1 A% |& o" E4 P3 \% B0 E9 ]
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。3 f/ Z) X& Y6 L' @
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
2 _+ s2 e$ O% s9 N在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
; ]9 y9 f& X& h* R# i2 h# g/ L CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
( U% F: j3 L/ e3 k/ ~6 v ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
/ a# v' C9 M1 `" d3 C ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
' j% s) x" u( b4 w6 i9 s ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
5 V- b0 G& u1 P5 o* v+ dⅡ、肌红蛋白
+ o! q8 j6 W3 t0 T肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。3 b+ o4 P' x: p+ C; G ?) P
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
3 H I0 Q0 ?' ]9 L9 |Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:( J" B4 M( V* d4 v& }4 g8 N
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。' K, z+ R& x( p: s2 b& A" [4 n
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
, |6 S1 d+ D" u: U, |0 s! {Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位1 f6 C3 o' M2 V3 Z
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:* q( X, g: p! N7 a8 p$ B- x. \
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
% G1 U9 q7 s7 N) s' p 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。& W! o$ P5 i. K' w/ l0 P' E' I
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 : m: E' I2 T- i+ W9 W9 k
 cTnI、cTnT的优点:1 O% X- R3 \3 C- s+ J
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
! y$ c% F Y% j& ^ 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。1 u) G: c, K9 H# v- I
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
6 V; I% `# o4 u9 H" C. x' y 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。7 `1 o3 G. r% z, O4 r& ~& y7 O
 cTnI、cTnT的缺点:1 i+ s. ~8 W% `7 |
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。! H: J: H6 ?, L3 o! V2 O7 b+ g
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 # _5 F) J3 X3 N8 Y8 L2 a; X. O1 K
Ⅳ、研究中的新标志物0 {8 d& O0 C8 y k/ N3 M
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 3 U3 ? f" X" p( M3 R2 R/ O3 a+ [
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
1 i* [5 M+ X# F: `) UFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。2 i k/ \. E$ m! z
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。( @$ S' J6 }" l8 p( o
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) - A5 `, r1 D! Q8 ?
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
1 @" w! G9 B* ^7 ]! m/ \1 a ?. O生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
: P8 Y3 E1 O6 k& v+ d; e临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
3 T( p/ u0 L3 F% k% o$ J9 HⅣ、研究中的其它新标志物: X3 z% ?+ s! h: V7 W
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
" c! h" l7 L; ^5 r, Q 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
' Y% p( D2 T8 O2 q3 ^, u2 q/ p9 `2、心肌损伤标志物的临床应用
% f7 d9 Y: q: h. _+ H$ r9 J" d Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则* H& P% x& l2 J3 F
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。/ w1 b { O# ?9 y1 m3 p3 V* Q/ U
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。' Y( t. D5 \" Z% Q9 O6 L; f
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死! ~' e' V. q" B) R% i* i3 K/ V. y: C
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。( y- R9 l9 X9 k* ^8 s
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。# f% z: ]5 r( V% m) B
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。* ]; Z- x4 t1 i- ^) j
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。, h. V! k0 {! w2 f" |
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
: c y: v5 K% l: V( _0 b3 f ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。7 s# ?# g7 K# X1 `- d
(二)了解心脏功能的标志物
, q6 o+ ]7 F$ T) r 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能" j- k6 F8 j6 \/ A6 `) P' c
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。' T, a8 P5 R, x- J9 z% ?! ?
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
# b u4 E1 S1 h% S 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
0 W; B- i( D/ m' c4 W; `7 b3 C BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。8 ~% g9 R# ^: ] D8 T; a$ N: U
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。3 x5 T$ d3 w' ?4 F
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。4 L) E9 b2 Y- {1 c* U
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 ; b, f6 s. d# ^0 e
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 ' M0 L1 u$ Y9 J
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
! f1 N" \" B4 z! C5 n5 d (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。! A6 S" v m1 z( y0 t9 f; f" Z
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
/ M y- y" n9 K7 V0 W (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
j3 V# o7 H. z) J2 ?# O 临床应用注意:1 N+ S( |, ]& V# d; e/ f5 W
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。. V# v* ?' U8 p& ~8 J6 f
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 : e9 i! c+ |: W4 E4 e
(三)心血管炎症疾病的标志物
. z0 P5 b2 R9 A; l 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
* p3 Y9 \* i- C+ K; v! d 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。3 x* e6 Y( d! B9 W) A Q
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;6 E/ J, E+ O; ?+ s# S9 v
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
" {1 ^( I, s( Y1 q# c6 V2 q CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
2 y' A% k" P( ?7 u1 u) a CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;, B7 G. O% `; P |4 \9 n
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。 ]% p# [9 @% c: y, u( o
超敏CRP(hs-CRP):
& _: A6 X2 H& H2 ^7 k 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。, a! {* `% u! W; D$ n# Q0 K
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
7 P& ?! D2 Q1 ~3 w2 [6 H5 O3 W# p hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。" G$ @8 i, F+ h1 `8 U; f( [2 J
 超敏CRP(hs-CRP):' [( s$ q: `! Q6 g7 a$ h# f
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 6 X3 A9 x ]; X. j/ K& K5 G
三、临床应用咨询
% I& r& h% a0 M! P% h1 V% Q1 {* f3 r5 w 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?' s: ~. W2 f7 P$ _8 s
 技术的原因!
2 C: B4 K0 v$ d7 _: h3 p 临床意义的原因!
3 K1 ?5 |3 g& K4 r; V% v" u 2、CKMB>CK?$ G* @+ s3 K1 d( W* O) n+ `! b
 技术的原因!* W- K, S5 `* a. B+ ^! f3 I
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
J( |0 R; j: y' d* n 总CK=CKMB+CKMM+CKBB - m6 g0 A/ ?' o2 o% e2 S8 e4 J
 CKMB=CK-B×2
7 a. a4 a) M) e* p 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。! b- @% j" E B _' X. G9 Q" m8 c
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
. d. v9 ^# l$ d1 N |