[attach]60797[/attach] “肺癌精准治疗”下篇 近年来要提到肺癌治疗领域的新突破，那么毫无疑问就是免疫疗法的出现，其被认为是继手术、放化疗及靶向疗法之后的第四大癌症治疗技术，也是目前唯一有希望攻克癌症的新兴疗法。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗展现出了远超之前疗法的患者获益，给众多晚期患者带来了希望。 《“AACR 2020 | 重磅资讯速递之”肺癌精准治疗”上篇》与大家分享了肺癌靶向治疗的最近研究成果，本文则聚焦于肺癌的免疫治疗，旨在为无驱动基因突变的肺癌患者提供更多的治疗选择。让我们共同走进“肺癌精准治疗”下篇，从文中一探究竟。 01 抗癌明星“帕博利珠单抗”，领跑肿瘤免疫治疗 [attach]60799[/attach] 研究背景 随着肿瘤免疫治疗的不断发展与应用，其已成为目前非小细胞肺癌（NSCLC）患者缺乏靶向基因突变的标准治疗方法。PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称K药，英文名Pembrolizumab）便是肿瘤免疫治疗领域的闪耀明星，该药是首个也是唯一一个在中国获批既可以作为单药、也可以与化疗联合用于相应适应症范围内的晚期NSCLC患者一线治疗的PD-1抑制剂。 STK11（也称为LKB1）和KEAP1突变与化学抗药性和不良预后相关，若患者携带这两个突变基因，则免疫药物的疗效通常会较差。这两个基因突变与肿瘤免疫微环境有关，会使得体内肿瘤细胞周围有较低密度的CD8+ T淋巴细胞，STK11/KEAP1基因突变通常预示着肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂治疗负相关。 此次AACR会议上，一项前瞻性研究KEYNOTE-042（NCT02220894）证实STK11/KEAP1突变可能有助于识别对帕博利珠单抗治疗响应率不高的高pTMB值的患者，实现了免疫治疗领域的新突破。 研究内容 通过全外显子测序（WES）评估STK11和KEAP1的基因状态以及肿瘤基因突变负荷（TMB）。采用PD-L1 IHC 22C3抗体克隆分析PD-L1表达，以此评估STK11和KEAP1基因突变与TMB和PD-L1表达的相关性、与帕博利珠单抗疗效之间的关系。 研究结果 可评估疗效的患者429例，STK11、KEAP1基因突变率为8%、15%，两个基因共突变率为3%。KEYNOTE-042的重要研究结果如下： STK11、KEAP1基因突变对TMB和PD-L1表达的影响如下： ① STK11突变阳性患者的PD-L1表达低于无STK11突变的患者（15% vs 40%）； ② KEAP1突变阴性或阳性患者的PD-L1表达相似（40% vs 40%）； ③ STK11突变阳性患者的TMB得分高于阴性患者（191 vs 146）； ④ KEAP1突变阳性患者的TMB得分同样高于阴性患者（183 vs 142）； STK11、KEAP1基因突变对帕博利珠单抗药效的影响如下： ① 无论患者STK11或KEAP1基因突变与否，帕博利珠单抗治疗的ORR，PFS和OS均相似； ② 无STK11突变的患者化疗效果优于STK11突变阳性的患者； ③ 相比于化疗疗效，无论是STK11或KEAP1突变，帕博利珠单抗均带来更好的生存获益； [attach]60800[/attach] 小结 免疫治疗最具代表性的药物是PD-1抑制剂，而帕博利珠单抗是PD-1抑制剂家族中耀眼的大明星，自获批上市之后取得了一系列辉煌的战绩，一时间风光无两。由KEYNOTE-042研究结果可知，无论STK11、KEAP1基因突变与否，帕博利珠单抗单药均可作为晚期PD-L1阳性NSCLC的标准一线治疗选择。 02.帕博利珠单抗联合用药，治疗非鳞状非小细胞肺癌效果喜人 [attach]60801[/attach] 研究背景 免疫治疗兴起之前，无EGFR/ALK敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗主要是以含铂双药化疗为主。既往临床试验结果表明，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）不仅单药可用于晚期PD-L1阳性NSCLC的一线治疗，而且联合化疗药物用于晚期非鳞状NSCLC患者的治疗，效果喜人。 帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类的联合用药方案，可延长转移性非鳞状NSCLC患者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此次AACR会议主要聚集该联合用药的安全性，研究者评估了接受联合用药/安慰剂患者的3-5级不良事件（AE）的发生时间和缓解时间，以及后续的治疗情况。 研究内容 Keynote-189是一项III期临床试验，该试验招募了非鳞状NSCLC且无EGFR/ALK敏感突变的初治NSCLC患者，入组患者对PD-L1状态无要求。试验方案为，每3周接受一次培美曲塞+铂类化疗，±帕博利珠单抗200毫克。通过该试验探索帕博利珠单抗和化疗在一线联合治疗中的地位。 研究结果 研究共纳入607例患者，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组405例、安慰剂+培美曲塞+铂类组202例，患者中位年龄为64岁。其中接受过卡铂治疗的比例为72%，有脑转移史的占比18%。先前已报道的药物疗效结果显示，无论是OS还是PFS指标，帕博利珠单抗联合治疗均表现出更显著的疗效。此次主要更新了Keynote-189安全性方面的试验结果： ① 帕博利珠单抗组vs安慰剂组的中位治疗持续时间为7.4个月vs 5.4个月； ② 帕博利珠单抗组vs安慰剂组发生3-5级不良事件的概率相当，67.2%（272例）vs 65.8%（133例）； ③ 帕博利珠单抗组vs安慰剂组因不良事件而停药比例为27.7%（112例）vs 14.8%（30例）； ④ 帕博利珠单抗组：初次出现恶心的中位时间最短（6天），而发生肺炎的中位时间最长（125天）。 ⑤ 帕博利珠单抗组：从不良事件发生到得到缓解的中位时间从4天（呕吐）到25天（肺炎和贫血）不等。 两组具体不良反应事件如下： [attach]60802[/attach] 小结 由研究结果可知，对于帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类的免疫治疗方案，大多数不良事件在患者首次接受治疗后的3个月内，发生后2周内便可得以消退，说明该联合治疗方案安全性高、毒性可控、且可长期使用。这些积极的数据使得帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类一跃而上，成为了一线非鳞NSCLC的标准治疗方案。 03.帕博利珠单抗新搭档，肺癌免疫治疗增疗效 [attach]60803[/attach] 研究背景 Eftilagimod alpha（IMP321），简称Efti，是一种可溶性LAG-3蛋白，可与 MHC II 类分子亚型结合，介导抗原呈递细胞 (APC) 活化，激活CD8+T细胞。既往研究表明其与PD-1单抗联合使用，可增强人体免疫能力，从而提高疗效。 AACR会议报道了一项II期临床试验（NCT03625323），评估了Efti（APC激活剂）与帕博利珠单抗（PD-1单抗）这种新型免疫疗法组合在非小细胞肺癌（NSCLCL）、头颈癌患（HNSCC）者中的有效性和安全性。 研究内容 研究纳入的患者对PD-L1状态无要求，将受试者分为三组：A组，非小细胞肺癌一线治疗；B组，非小细胞肺癌二线治疗；C组，头颈部癌二线治疗。患者接受Efti皮下注射给药，剂量30 mg，起初每2周一次，连续8周期，之后每3周一次，连续9周期。同时接受帕博利珠单抗给药，剂量200 mg，每3周一次，静脉滴注2年。研究的主要终点为客观缓解率 (ORR)，次要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 研究结果 2019年3月4日至2020年1月17日期间，共招募46例患者，并进行了安全性评估。患者中位年龄为66岁，年龄范围为48-84岁，其中74%为男性。52%受试者ECOG评分为0分，48%受试者ECOG评分为1分。截止2020年1月，患者接受帕博利珠单抗的中位治疗次数为5次，Efti的中位治疗次数为7次。大会报道了A组与C组的研究结果，如下： 疗效方面： ① A组患者17例，均可进行评估。治疗后ORR达到47%，其中8例患者病情得到部分缓解（PR，47%），6例患者病情稳定（SD，35%），仍有10例患者在接受治疗； ② C组患者18例，13例可进行评估，其中5例患者得到部分缓解（PR，39%）； 安全性方面： 常见不良反应事件（≥10％）为：咳嗽（28％）、乏力（24％）、呼吸困难（17％）、食欲下降（17％）、疲劳（15％）、腹泻（15％）、非心脏性胸痛（11％）、颈部疼痛（11％）和甲状腺功能减退（11％）。受试者中2例患者因不良反应终止治疗。 小结 帕博利珠单抗联合Efti的治疗方案，无论是在一线 NSCLC，还是二线 HNSCC 患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。目前A、C组第 2 阶段已启动，B组的第 1 阶段仍在招募中。让我们共同期待后续研究进展。 由上述三项临床试验研究可知，帕博利珠单抗单药或联合用药均在NSCLC治疗领域展现了显著的疗效，已成为推动免疫治疗成为晚期NSCLC一线治疗的基石，彻底打破了国内晚期NSCLC的一线治疗格局，为众多无驱动基因突变的NSCLC患者带来了长期生存“红利”。 虽然肺癌治疗之路漫漫，但是随着靶向/免疫治疗等多项临床试验如火如荼的开展，定会有更多的临床捷报传来，肺癌是“末日风暴”的时代已不复存在，转为慢性病也指日可待。长风破浪会有时，直挂云帆济沧海。肺癌患者的未来不再是梦，美好生活就在眼前！ |
