 “肺癌精准治疗”上篇 肺癌是全球发病率、死亡率最高的癌症，往往使人们谈之色变，如何抗击肺癌一直是医学工作者孜孜不倦探索的课题。外科切除、全身化疗、放疗等手段确实在一定程度上给肿瘤患者带来了福音，但是这些传统疗法也存在着诸多弊端，患者的生命及生活质量无法得到完全的保障。随着医疗水平的不断进步，肺癌精准治疗理念已经深入人心，靶向治疗的兴起，给肺癌患者带来了一个又一个生命的奇迹。 就在刚刚落幕的2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上，肺癌精准治疗领域成果丰硕，靶向药层出不穷，药效更是振奋人心，相信定会为临床医生带来更多治疗信心，为肺癌患者带来更多治愈的决心。 那么在AACR 2020会议上，肺癌精准治疗领域有哪些重磅研究成果值得关注呢？本文整理了三项研究，分别涉及EGFR外显子20号插入突变、MET外显子14号跳跃突变、广泛期小细胞肺癌的靶向治疗新进展。下面让我们一睹为快吧！ 1.EGFR 外显子20号突变有新药，波齐替尼显疗效  研究背景 在非小细胞肺癌患者中，EGFR敏感突变的发生率之高，甚至可达60%以上。然而，EGFR基因不同位点、不同类型的突变，其治疗方法和效果也会有很大差别。EGFR基因19号外显子19Del、21号外显子L858R突变，均为常见突变，且对第一、二、三代EGFR抑制剂均敏感，治疗有效率达70%，甚至更高。 但还有一类EGFR突变的治疗方案选择非常局限，经常让人束手无策。EGFR外显子20号突变，一直以来是公认的耐药突变，多数情况只能接受化疗或者免疫治疗。但20号外显子突变所占比例并不算低，约占EGFR突变的10%-20%，因此亟待研发出新的靶向药治疗该突变，改善这部分患者的生存质量。 靶向药波齐替尼（Poziotinib，HM781）的出现，为患者带来了新的希望，其是EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变体的有效酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项多队列、多中心的II期临床试验评估了该药在治疗EGFR外显子20ins的NSCLC患者中的疗效和安全性。 研究内容 本研究（ZENITH20-1）纳入了115例患者，中位年龄为61岁，年龄跨度为33-83岁，既往曾接受过化疗和免疫治疗，但均以治疗失败告终。受试者口服波齐替尼16 mg/d，并随访24个月。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。 研究结果 患者在接受波齐替尼治疗后，总体效果良好，65%的患者（75例）肿瘤缩小。ORR为14.8% (95% CI：8.9%-22.6%)，DCR为68.7%（95% CI：59.4%-77.0%），中位DOR为7.4月 (95% CI：3.7-9.7)，中位PFS为4.2月(95% CI：3.7-6.6)。脑转移患者的客观有效率为8.3%，无脑转移患者的客观有效率为15.5%。 该药的不良反应与第二代酪氨酸激酶抑制剂相似，3级不良反应居多，表现为皮疹（28%），腹泻（25%），口腔炎（9%）和甲沟炎（6%），4级不良反应有腹泻和皮炎各1例，无5级不良反应。此外，与治疗相关的肺炎发生率为4％。 小结 与既往几代EGFR-TKI治疗20ins相比，波齐替尼已表现出一定的优越性。尽管此次II期临床试验波齐替尼未达到ORR的主要终点指标，但其使大多数患者（65％）的肿瘤缩小，并且疗效持久。针对其不良反应，研究者们也在进一步优化给药方式与剂量，旨在保证药效的同时，最大程度减轻毒副作用。让我们共同期待波齐替尼优化调整后，再次强势归来，造福EGFR exon 20ins的NSCLC患者。 2.MET阳性靶向治疗新突破，卡马替尼显奇效  研究背景 随着医疗发展进入精准治疗时代，越来越多的NSCLC驱动基因被发现，其中间质-上皮细胞转化因子（MET）是继EGFR和ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。人体中MET基因异常主要表现为MET14号外显子发生跳跃突变，此突变在所有非小细胞肺癌病例中约占3%-4%，目前并无相应的靶向药获批上市。 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种口服的高选择性TKI类药物，具有良好的血脑屏障穿透性。由于前期显著的临床试验疗效，该药已成为目前最具希望上市的MET阳性靶向治疗药物，被医生与患者寄予了厚望。 研究内容 GEOMETRY mono-1是一项多中心、多队列的II期临床研究，旨在评估卡马替尼单药治疗EGFR野生型、ALK重排阴性、MET扩增或突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。神经学稳定、无症状脑转移患者允许入组。携带MET基因14号外显子跳跃突变的经治和初治患者分别被纳入队列4和队列5B，并均接受每天两次的400 mg卡马替尼给药。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）。 研究结果 可评估疗效的患者97例，包括队列4患者69例，队列5B患者28例，研究结果如下： 疗效方面： ① 对于既往接受过治疗的患者，ORR为40.6%、DCR达78.3%、中位DOR为9.72个月、中位PFS为5.42个月； ② 对于没有接受过治疗的患者，效果更优。ORR为67.9%，DCR为96.4%。中位DOR为11.14个月，中位PFS为9.69个月； ③ 未接受治疗与接受过治疗的患者脑转移率分别为10% vs 15.9%。在这些脑转患者中，有54%（7/13）的患者颅内缓解，其中4名患者脑转病灶完全消失，另外3例患者的脑转移病灶得到部分缓解，颅内疾病控制率高达92.3%； 安全性方面： 在所有队列334例患者中，任意级别最常见的不良反应（≥15％）分别是外周水肿（41.6%）、恶心（33.2%）、血肌酐升高（19.5%）和呕吐（18.9%）； 小结 由上述试验结果可知，卡马替尼具有显著的疗效与可控的安全性，可用于治疗MET外显子14号跳跃突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，包括新诊断和先前接受过治疗、颅内或者颅外患者。正是由于其强劲又持久的疗效，FDA授予口服MET靶向药卡马替尼优先审批资格，如果顺利，MET 外显子14跳跃突变NSCLC患者很快便有药可治，未来可期。 3.小细胞肺癌治疗再出组合拳，”卡瑞利珠单抗+阿帕替尼”强强联合  研究背景 小细胞肺癌是恶性程度最高的肺恶性肿瘤，过去的30年其治疗一直乏善可陈。广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）占所有小细胞肺癌的2/3，其预后极差，一线治疗后几乎所有的患者都会复发或产生耐药，而二线的治疗选择又非常有限，此次AACR 2020会议向大家展示了ED-SCLC二线治疗的最新研究成果，可谓山重水复疑无路，柳暗花明又一药。 PASSION研究（NCT03417895）是一项随机、开放的II期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，PD-1抑制剂）与阿帕替尼（apatinib，VEGFR2抑制剂）联合用于铂类化疗后ED-SCLC的疗效和安全性。 研究内容 受试者分成三组，给予不同治疗方案，具体如下： ① 卡瑞利珠单抗 200 mg每2周静脉滴注+阿帕替尼 375 mg 每天1次； ② 卡瑞利珠单抗 200 mg每2周静脉滴注+阿帕替尼 375 mg 连服5天，停药2天； ③ 卡瑞利珠单抗 200 mg每2周静脉滴注+阿帕替尼 375 mg 连服7天，停药7天； 研究直到出现疾病进展，不可接受的毒性反应，或调查者决定退出。其主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性。 研究结果 研究结果表明，每天服用阿帕替尼组（QD组）整体治疗效果更佳：ORR为34%（95%CI：20.9-49.3）、DCR为68.1%（95%CI：52.9-80.9）、中位DOR为6.2个月（95％CI：3.7-9.2）、中位PFS为3.6个月（95％CI：1.9-4.6），中位OS为8.4个月（ 95％CI：4.7-12.3）。 化疗敏感组（铂类化疗后疾病复发≥90天）和化疗耐药组（铂类化疗后疾病复发＜90天）具有相似的ORR：37.5％ vs 32.3％、中位PFS：3.6个月vs 2.7个月、中位OS：9.6个月 vs 8.0个月。  安全性方面基本可控，参与试验的的59例患者中，有43例（72.9%）患者产生了≥3级治疗相关不良事件，最常见的是高血压（25.4％）、手足综合征（13.6％）和血小板计数降低（13.6％）。此外，5例（8.5％）患者因不良反应停药，但无治疗相关死亡事件。 小结 “卡瑞利珠单抗+阿帕替尼”的 ”PD-1抑制剂+VEGFR2抑制剂”联合用药，对基于铂类化疗无论敏感性复发或耐药性复发的ED-SCLC均显示出较强的抗肿瘤活性，且不良反应在可受范围内。该联合用药无疑为ED-SCLC的治疗带来曙光，相信不久的将来，高疗效、低毒性的新药定会层出不穷。 精准化靶向治疗正在让更多的肺癌患者获益，不但NSCLC越来越多的驱动基因被发现并实现治疗突破，而且小细胞肺癌在靶向治疗方面有了新的进展，让这一类肺癌患者30年来迎来了新的希望。欲想了解更多AACR 2020会议有关肺癌精准治疗的重磅科研成果，请持续关注与癌共舞公众号，和您与爱共舞，携手共度难关。 |
